rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2026-13-2-1WJMLXArpmj-1273Research ArticleОригинальные статьиOriginal ArticlesРиск продолженного роста лимфатических мальформаций у детей: клинико-анатомические предикторы и шкала прогнозаRisk of disease progression in pediatric lymphatic malformations: predictors and a clinical risk scorehttps://orcid.org/0000-0002-7175-6417ПолевГ. А.PolevG. A.

 

Полев Георгий Александрович – к.м.н., старший научный сотрудник отдела хирургии головы и шеи и реконструктивно-пластической хирургии ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация; руководитель Центра хирургии головы и шеи АО «Ильинская больница», г. Красногорск, Московская область, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7175-6417, eLibrary SPIN: 7778-3356, AuthorID: 755277, Scopus Author ID: 57190161294; WoS ResearcherID: AAJ-3085-2020

 

 

Georgiy A. Polev – Cand. Sci. (Medicine), Senior Researcher of the Department of Head and Neck Surgery and Reconstructive Plastic Surgery, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation; Director of the Head and Neck Surgery Center, Ilyinskaya Hospital, Krasnogorsk, Moscow Region, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7175-6417, eLibrary SPIN: 7778-3356, AuthorID: 755277, Scopus Author ID: 57190161294

dr.polev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4451-3233ГрачевН. С.GrachevN. S.

 

Грачев Николай Сергеевич – д.м.н., профессор, генеральный директор ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация; заведующий кафедрой детской хирургии и урологии-андрологии им. профессора Л.П. Александрова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4451-3233, eLibrary SPIN: 2836-2349, AuthorID: 774141, Scopus Author ID: 22940708600

 

Nikolai S. Grachev – Dr. Sci. (Medicine), Professor, General Director, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University)

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4451-3233, eLibrary SPIN: 2836-2349, AuthorID: 774141, Scopus Author ID: 22940708600

nick-grachev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1643-5960РумянцевА. Г.RumyantsevA. G.

 

Румянцев Александр Григорьевич – д.м.н., профессор, академик РАН, Заслуженный врач Российской Федерации, президент ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1643-5960, eLibrary SPIN: 2227-6305, AuthorID: 494544, Scopus Author ID: 7004956629, WoS ResearcherID: V-3038-2017

 

Alexander G. Rumyantsev – Dr. Sci. (Medicine), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Doctor of the Russian Federation, President of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1643-5960, eLibrary SPIN: 2227-6305, AuthorID: 494544, Scopus Author ID: 7004956629, WoS ResearcherID: V-3038-2017

https://orcid.org/0000-0002-1698-2956ОганесянР. С.OganesyanR. S.

 

Оганесян Раиса Суреновна – врач-детский хирург отделения детской онкологии, хирургии головы и шеи и нейрохирургии ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1698-2956, eLibrary SPIN: 3617-0340, AuthorID: 697289, Scopus Author ID: 57196464284, WoS ResearcherID: LKJ-6977-202

 

Raisa S. Oganesyan – Pediatric Surgeon of the Department of Oncology, Head and Neck Surgery and Neurosurgery, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1698-2956, eLibrary SPIN: 3617-0340, AuthorID: 697289, Scopus Author ID: 57196464284, WoS ResearcherID: LKJ-6977-2024

raisaoganesyan@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1196-5070ЯременкоЕ. Ю.IaremenkoE. Yu.

 

Яременко Екатерина Юрьевна – лаборант группы хирургии головы и шеи с реконструктивно-пластической хирургией ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1196-5070, eLibrary SPIN: 3203-9151, AuthorID: 996245, Scopus Author ID: 57202806377, WoS ResearcherID: QJV-7952-2026

 

Ekaterina Yu. Iaremenko – Laboratory assistant of the Department of Head and Neck Surgery and Reconstructive Plastic Surgery, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1196-5070, eLibrary SPIN: 3203-9151, AuthorID: 996245, Scopus Author ID: 57202806377, WoS ResearcherID: QJV-7952-2026

selvaggio@yandex.ruНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация; <p> Ильинская больница, г. Красногорск, Московская область, Российская ФедерацияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation <p> Ilyinskaya Hospital, Krasnogorsk, Moscow Region, Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации; <p> Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) <p> г. Москва, Российская ФедерацияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; <p> Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) <p> Moscow, Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации<p> г. Москва, Российская ФедерацияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology <p> Moscow, Russian Federation202623062026132823Copyright &#x00A9; Полев Г.А., Грачев Н.С., Румянцев А.Г., Оганесян Р.С., Яременко Е.Ю., 20262026Полев Г.А., Грачев Н.С., Румянцев А.Г., Оганесян Р.С., Яременко Е.Ю.Polev G.A., Grachev N.S., Rumyantsev A.G., Oganesyan R.S., Iaremenko E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/1273

Лимфатические мальформации (ЛМ) у детей характеризуются длительным и волнообразным течением с риском продолженного роста после лечения. Выявление независимых предикторов и разработка клинически применимой шкалы риска способны улучшить выбор тактики лечения и планирование катамнестического наблюдения.

Цель исследования

Цель исследования. Выявить независимые клинико-анатомические предикторы продолженного роста или повторного увеличения ЛМ у детей после хирургического лечения на основе многофакторного анализа.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Ретроспективное одноцентровое когортное исследование выполнено в 2012–2022 гг. Включено 115 пациентов в возрасте до 17 лет включительно, получивших хирургическое лечение (включая обширные резекционные вмешательства), склеротерапию или комбинированный подход. Первичной конечной точкой являлся первый эпизод продолженного роста или повторного увеличения ЛМ, преимущественно по данным МРТ с контрастным усилением. Проведены ROC-анализ для выбора порога объема, многофакторная логистическая регрессия c бутстрэп-валидацией и анализ времени до события методами Каплана – Мейера и Кокса.

Результаты

Результаты. Медиана наблюдения составила 11,0 (3,2; 27,0) мес. от индексного вмешательства. Событие зарегистрировано у 22/115 (19,1 %) пациентов. На последнем визите уменьшение объема ≥ 50 % или полный ответ отмечены у 95/115 (82,6 %) пациентов, уменьшение < 50 % – у 15/115 (13,0 %), продолжающийся рост – у 5/115 (4,3 %). Независимыми факторами риска являлись пре- или неонатальный дебют (OR 4,08; 95 % ДИ 1,10–15,05; p = 0,035), предоперационный объем ≥ 90 см³ (OR 4,06; 95 % ДИ 1,09–15,15; p = 0,037) и первичная операция вне референс-центра (OR 5,93; 95 % ДИ 1,73–20,36; p = 0,005); агрессивное анатомическое распространение демонстрировало тенденцию к увеличению риска (OR 2,82; p = 0,092). Дискриминация модели была высокой (AUC 0,812; 95 % ДИ 0,708–0,916) и сохранялась после внутренней валидации (AUC_0,632+ = 0,812). Аддитивная шкала стратифицировала риск события: 6,0 % (95 % ДИ 1,9–17,4) при ≤ 1 балла, 10,3 % (95 % ДИ 3,2–28,7) при 2 баллах и 44,4 % (95 % ДИ 28,8–61,2) при ≥ 3 баллах. Медиана бессобытийной выживаемости составила 65,2 мес.; различий по типу лечения не выявлено (log-rank p = 0,699).

Заключение

Заключение. Риск прогрессирования ЛМ определяется преимущественно ранней манифестацией заболевания, исходным объемом поражения и предшествующей операцией вне референс-центра; агрессивное анатомическое распространение демонстрировало тенденцию к увеличению. Разработанная шкала риска может использоваться для персонализации наблюдения и планирования лечения; необходима ее внешняя валидация.

Lymphatic malformations (LMs) in children are characterized by a prolonged and fluctuating clinical course with a risk of continued growth or recurrent enlargement after treatment. Identification of independent predictors and development of a clinically applicable risk score may improve treatment planning and long-term follow-up strategies.

Purpose of the study

Purpose of the study. To identify independent clinical and anatomical predictors of continued growth or recurrent enlargement of lymphatic malformations in children after initiation of surgical treatment using multivariable analysis.

Patients and methods

Patients and methods. A retrospective single-center cohort study was conducted between 2012 and 2022. A total of 115 patients aged 17 years or younger were included who underwent surgical treatment (including extensive resection procedures), sclerotherapy, or combined treatment. The primary endpoint was the first episode of continued growth or recurrent enlargement of LM, defined predominantly by contrast-enhanced magnetic resonance imaging findings. Receiver operating characteristic analysis was used to determine the optimal lesion volume threshold. Multivariable logistic regression with bootstrap validation and time-to-event analysis using Kaplan–Meier and Cox methods were performed.

Results

Results. The median follow-up after the index intervention was 11.0 (3.2–27.0) months. The event occurred in 22 of 115 patients (19.1 %). At the last follow-up visit, a ≥50 % reduction in lesion volume or complete response was observed in 95 of 115 patients (82.6 %), a <50 % reduction in 15 of 115 patients (13.0 %), and ongoing growth in 5 of 115 patients (4.3 %). Independent risk factors included prenatal or neonatal onset (OR 4.08; 95 % CI 1.10–15.05; p = 0.035), preoperative lesion volume ≥ 90 cm³ (OR 4.06; 95 % CI 1.09–15.15; p = 0.037), and previous surgery outside a referral center (OR 5.93; 95 % CI 1.73–20.36; p = 0.005). Aggressive anatomical spread demonstrated a trend toward increased risk (OR 2.82; p = 0.092). Model discrimination was high (AUC 0.812; 95 % CI 0.708–0.916) and remained stable after internal validation (AUC_0.632+ = 0.812). The additive score stratified the risk of the event as 6.0 % (95 % CI 1.9–17.4) for patients with ≤1 point, 10.3 % (95 % CI 3.2–28.7) for those with 2 points, and 44.4 % (95 % CI 28.8–61.2) for those with ≥ 3 points. Median event-free survival was 65.2 months. No significant differences were observed between treatment approaches (log-rank p = 0.699).

Conclusion

Conclusion. In this cohort, the risk of continued growth in pediatric lymphatic malformations was primarily associated with early disease onset, baseline lesion volume, and previous surgery outside a referral center, whereas extensive anatomical involvement demonstrated a trend toward increased risk. The proposed risk stratification score may support individualized follow-up and treatment planning; however, external validation is required.

лимфатические мальформациисосудистые мальформациидетиобласть шеипродолженный ростпрогрессированиефакторы рискапрогнозбессобытийная выживаемостьпрогностическая модельстратификация рискаlymphatic malformationvascular malformationschildrenneckcontinued growthprogressionrisk factorsprognosisevent-free survivalprognostic modelrisk stratificationReferencesFransén J, Frisk S, Ghaffarpour N. Lymphatic malformations revisited: Genetics, clinics and future directions. Presse Med. 2025 Sep;54(3):104293. https://doi.org/10.1016/j.lpm.2025.104293Fransén J, Frisk S, Ghaffarpour N. Lymphatic malformations revisited: Genetics, clinics and future directions. Presse Med. 2025 Sep;54(3):104293. https://doi.org/10.1016/j.lpm.2025.104293Embrechts JLA, Hiddinga S, Bot JC, Hendrickx JJ, van Eekelen R, Ket JCF, et al. Surgery versus sclerotherapy versus combined therapy in head and neck lymphatic malformations in the pediatric population: systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Sep;281(9):4529–4539. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08661-6Embrechts JLA, Hiddinga S, Bot JC, Hendrickx JJ, van Eekelen R, Ket JCF, et al. Surgery versus sclerotherapy versus combined therapy in head and neck lymphatic malformations in the pediatric population: systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Sep;281(9):4529–4539. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08661-6Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada R, Hashimoto H, Fukao T. The impact of sirolimus therapy on lesion size, clinical symptoms, and quality of life of patients with lymphatic anomalies. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jun 13;14(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1118-1Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada R, Hashimoto H, Fukao T. The impact of sirolimus therapy on lesion size, clinical symptoms, and quality of life of patients with lymphatic anomalies. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jun 13;14(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1118-1De Maria L, De Sanctis P, Balakrishnan K, Tollefson M, Brinjikji W. Sclerotherapy for lymphatic malformations of head and neck: Systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020 Jan;8(1):154–164. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.09.007De Maria L, De Sanctis P, Balakrishnan K, Tollefson M, Brinjikji W. Sclerotherapy for lymphatic malformations of head and neck: Systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020 Jan;8(1):154–164. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.09.007Alqutub A, Baamir NJ, Mofti Z, Zawawi F, Al-Khatib T. Sclerotherapy vs. surgical excision for lymphatic malformations of the head and neck: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Nov;281(11):5571–5617. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08793-9Alqutub A, Baamir NJ, Mofti Z, Zawawi F, Al-Khatib T. Sclerotherapy vs. surgical excision for lymphatic malformations of the head and neck: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Nov;281(11):5571–5617. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08793-9Balakrishnan K, Bauman N, Chun RH, Darrow DH, Grimmer JF, Perkins JA, et al. Standardized outcome and reporting measures in pediatric head and neck lymphatic malformations. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May;152(5):948–953. https://doi.org/10.1177/0194599815577602Balakrishnan K, Bauman N, Chun RH, Darrow DH, Grimmer JF, Perkins JA, et al. Standardized outcome and reporting measures in pediatric head and neck lymphatic malformations. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May;152(5):948–953. https://doi.org/10.1177/0194599815577602Huerta CT, Beres AL, Englum BR, Gonzalez K, Levene T, Wakeman D, et al.; American Pediatric Surgical Association Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. Management and Outcomes of Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review From the APSA Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. J Pediatr Surg. 2024 Oct;59(10):161589. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2024.05.019Huerta CT, Beres AL, Englum BR, Gonzalez K, Levene T, Wakeman D, et al.; American Pediatric Surgical Association Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. Management and Outcomes of Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review From the APSA Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. J Pediatr Surg. 2024 Oct;59(10):161589. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2024.05.019Zhao J, Thompson E, Weiss CR, Walsh J. Treatments and Outcomes of Pediatric Head and Neck Lymphatic Malformations: A 20-Year Single Institution Experience. Otolaryngol Head Neck Surg. 2025 Mar;172(3):1026–1035. https://doi.org/10.1002/ohn.1077Zhao J, Thompson E, Weiss CR, Walsh J. Treatments and Outcomes of Pediatric Head and Neck Lymphatic Malformations: A 20-Year Single Institution Experience. Otolaryngol Head Neck Surg. 2025 Mar;172(3):1026–1035. https://doi.org/10.1002/ohn.1077Hollman D, Cheema H, Yu AC, Mahinpey N, AlZahrani F. Medical Therapies for Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review. J Cutan Med Surg. 2025 Oct 31;30(3):12034754251386785. https://doi.org/10.1177/12034754251386785Hollman D, Cheema H, Yu AC, Mahinpey N, AlZahrani F. Medical Therapies for Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review. J Cutan Med Surg. 2025 Oct 31;30(3):12034754251386785. https://doi.org/10.1177/12034754251386785Raveh E, de Jong AL, Taylor GP, Forte V. Prognostic factors in the treatment of lymphatic malformations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997 Oct;123(10):1061–1065. https://doi.org/10.1001/archotol.1997.01900100035004Raveh E, de Jong AL, Taylor GP, Forte V. Prognostic factors in the treatment of lymphatic malformations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997 Oct;123(10):1061–1065. https://doi.org/10.1001/archotol.1997.01900100035004Bonilla-Velez J, Moore BP, Cleves MA, Buckmiller L, Richter GT. Surgical resection of macrocystic lymphatic malformations of the head and neck: Short and long-term outcomes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020 Jul;134:110013. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2020.110013Bonilla-Velez J, Moore BP, Cleves MA, Buckmiller L, Richter GT. Surgical resection of macrocystic lymphatic malformations of the head and neck: Short and long-term outcomes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020 Jul;134:110013. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2020.110013Balakrishnan K, Menezes MD, Chen BS, Magit AE, Perkins JA. Primary surgery vs primary sclerotherapy for head and neck lymphatic malformations. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014 Jan;140(1):41–45. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2013.5849Balakrishnan K, Menezes MD, Chen BS, Magit AE, Perkins JA. Primary surgery vs primary sclerotherapy for head and neck lymphatic malformations. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014 Jan;140(1):41–45. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2013.5849Hyvönen H, Salminen P, Kyrklund K. Long-term outcomes of lymphatic malformations in children: An 11-year experience from a tertiary referral center. J Pediatr Surg. 2022 Dec;57(12):1005–1010. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2022.07.024Hyvönen H, Salminen P, Kyrklund K. Long-term outcomes of lymphatic malformations in children: An 11-year experience from a tertiary referral center. J Pediatr Surg. 2022 Dec;57(12):1005–1010. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2022.07.024Lei ZM, Huang XX, Sun ZJ, Zhang WF, Zhao YF. Surgery of lymphatic malformations in oral and cervicofacial regions in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Sep;104(3):338–344. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2006.12.025Lei ZM, Huang XX, Sun ZJ, Zhang WF, Zhao YF. Surgery of lymphatic malformations in oral and cervicofacial regions in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Sep;104(3):338–344. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2006.12.025Petkova M, Ferby I, Mäkinen T. Lymphatic malformations: mechanistic insights and evolving therapeutic frontiers. J Clin Invest. 2024 Mar 15;134(6):e172844. https://doi.org/10.1172/jci172844Petkova M, Ferby I, Mäkinen T. Lymphatic malformations: mechanistic insights and evolving therapeutic frontiers. J Clin Invest. 2024 Mar 15;134(6):e172844. https://doi.org/10.1172/jci172844Kahan BC, Hindley J, Edwards M, Cro S, Morris TP. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ. 2024 Jan 23;384:e076316. https://doi.org/10.1136/bmj-2023-076316Kahan BC, Hindley J, Edwards M, Cro S, Morris TP. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ. 2024 Jan 23;384:e076316. https://doi.org/10.1136/bmj-2023-076316Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):1048-54.e1-5. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):1048-54.e1-5. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069Zenner K, Cheng CV, Jensen DM, Timms AE, Shivaram G, Bly R, et al. Genotype correlates with clinical severity in PIK3CA-associated lymphatic malformations. JCI Insight. 2019 Nov 1;4(21):e129884. https://doi.org/10.1172/jci.insight.129884Zenner K, Cheng CV, Jensen DM, Timms AE, Shivaram G, Bly R, et al. Genotype correlates with clinical severity in PIK3CA-associated lymphatic malformations. JCI Insight. 2019 Nov 1;4(21):e129884. https://doi.org/10.1172/jci.insight.129884Zenner K, Jensen DM, Dmyterko V, Shivaram GM, Myers CT, Paschal CR, et al. Somatic activating BRAF variants cause isolated lymphatic malformations. HGG Adv. 2022 Mar 15;3(2):100101. https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2022.100101Zenner K, Jensen DM, Dmyterko V, Shivaram GM, Myers CT, Paschal CR, et al. Somatic activating BRAF variants cause isolated lymphatic malformations. HGG Adv. 2022 Mar 15;3(2):100101. https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2022.100101Martinez-Corral I, Zhang Y, Petkova M, Ortsäter H, Sjöberg S, Castillo SD, et al. Blockade of VEGF-C signaling inhibits lymphatic malformations driven by oncogenic PIK3CA mutation. Nat Commun. 2020 Jun 8;11(1):2869. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16496-yMartinez-Corral I, Zhang Y, Petkova M, Ortsäter H, Sjöberg S, Castillo SD, et al. Blockade of VEGF-C signaling inhibits lymphatic malformations driven by oncogenic PIK3CA mutation. Nat Commun. 2020 Jun 8;11(1):2869. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16496-ySun RW, Zhang H, Mehdi SJ, Bowen JK, Burnett AK, Richter GT, et al. Rescue of Angiopoietin-2 Inhibits Proliferation of Lymphatic Malformation Endothelial Cells. FASEB J. 2025 Dec 31;39(24):e71308. https://doi.org/10.1096/fj.202502078rSun RW, Zhang H, Mehdi SJ, Bowen JK, Burnett AK, Richter GT, et al. Rescue of Angiopoietin-2 Inhibits Proliferation of Lymphatic Malformation Endothelial Cells. FASEB J. 2025 Dec 31;39(24):e71308. https://doi.org/10.1096/fj.202502078rElluru RG, Balakrishnan K, Padua HM. Lymphatic malformations: diagnosis and management. Semin Pediatr Surg. 2014 Aug;23(4):178–185. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2014.07.002Elluru RG, Balakrishnan K, Padua HM. Lymphatic malformations: diagnosis and management. Semin Pediatr Surg. 2014 Aug;23(4): 178–185. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2014.07.002Сагоян Г. Б., Качанов Д. Ю., Грачев Н. С., Митрофанова А. М., Моисеенко Р. А., Ворожцов И. Н. и др. Случай врожденной незрелой тератомы головы и шеи. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017;16(3):73–80. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-3-73-80Sagoyan GB, Kachanov DY, Grachev HC, Mitrofanova AM, Moiseenko RA, Vorozhtcov IN, et al. Congenital immature teratoma of head and neck: case report. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2017;16(3):73–80. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-3-73-80Horbach SER, van der Horst CMAM, Blei F, van der Vleuten CJM, Frieden IJ, Richter GT, Tan ST, Muir T, Penington AJ, Boon LM, Spuls PI; OVAMA Consensus Group. Development of an international core outcome set for peripheral vascular malformations: the OVAMA project. Br J Dermatol. 2018 Feb;178(2):473–481. https://doi.org/10.1111/bjd.16029Horbach SER, van der Horst CMAM, Blei F, van der Vleuten CJM, Frieden IJ, Richter GT, Tan ST, Muir T, Penington AJ, Boon LM, Spuls PI; OVAMA Consensus Group. Development of an international core outcome set for peripheral vascular malformations: the OVAMA project. Br J Dermatol. 2018 Feb;178(2):473–481. https://doi.org/10.1111/bjd.16029

The authors declare that there are no conflicts of interest present.