rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2409-2231-2019-6-2-6rpmj-400Research ArticleЭкспериментальное исследование. Фармакология, клиническая фармакологияExperimental Research. Pharmacology, Clinical PharmacologyИССЛЕДОВАНИЕ КАНЦЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА НОВОГО ОПИОИДНОГО АНТАГОНИСТА ОНДЕЛОПРАНА ПРИ ВВЕДЕНИИ КРЫСАМ В ТЕЧЕНИЕ ДВУХ ЛЕТA TWO-YEAR STUDY OF CANCEROGENIC POTENTIAL OF THE NEW OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST ONDELOPRAN IN RATShttps://orcid.org/0000-0003-1451-7716КрышеньК. Л.KryshenK. L.

 к. б.н., руководитель отдела токсикологии и микробиологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

PhD (Biology), head of toxicology and microbiology

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

МужикянА. А.MuzhikyanA. A.

 к. вет. н., руководитель отдела патоморфологии и гистологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

PhD (Veterinary), head of the department of pathology and histology 

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

ГайдайД. С.GaidaiD. S.

 руководитель исследований 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

research manager 

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

ЗаикинК. О.ZaikinK. O.

 патоморфолог 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

 pathologist 

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

КательниковаА. Е.KatelnikovaA. E.

 к. м.н., руководитель группы специфической токсикологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

 MD, PhD, specifi c toxicology team leader

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

СамсоновМ. Ю.SamsonovM. Yu.

 директор медицинского департамента 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

 MD, PhD, director of medical department

245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

МухаметшинаЭ. И.MukhametshinaE. I.

руководитель группы медицинской поддержки бизнеса в странах СНГ

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

 MD, PhD, head of medical support group for business in the CIS/Russian Federation

111B Leninsky ave., Moscow 119421

КоноплеваГ. Е.KonoplevaG. E.

 к.хим. н., руководитель отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

 PhD (Chem), head of pre-clinical and clinical research department

111B Leninsky ave., Moscow 119421

ШипаеваЕ. В.ShipaevaE. V.

 к. м.н., руководитель проектов отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

MD, PhD, pre-clinical and clinical research project manager

111B Leninsky ave., Moscow 119421

ДмитриеваА. А.DmitrievaA. A.

специалист отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

 specialist of the preclinical and clinical studies department

111B Leninsky ave., Moscow 119421

ШагиахметовФ. Ш.ShagiakhmetovF. S.

 научный советник 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

scientifi c advisor

111B Leninsky ave., Moscow 119421

ПоповаА. О.PopovaA. O.

специалист по интеллектуальной собственности 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б

intellectual property specialist

111B Leninsky ave., Moscow 119421

МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

д. м.н., директор 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

 MD, PhD, DSc, director

 245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

МакаровВ. Г.MakarovV. G.

 д. м.н., профессор, заместитель директора 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245

MD, PhD, DSc, professor, deputy director

 245 g.p. Kuzmolovskiy, Leningradskaya obl., Vsevologckiy region, 188663

АО «НПО «Дом фармации»РоссияRMC «Home of pharmacy» JSCRussian FederationАО «Р-Фарм»РоссияRMC «Home of pharmacy» JSCRussian FederationАО «Р-Фарм»РоссияR-Pharm JSCRussian Federation201926062019625868Copyright © Крышень К.Л., Мужикян А.А., Гайдай Д.С., Заикин К.О., Кательникова А.Е., Самсонов М.Ю., Мухаметшина Э.И., Коноплева Г.Е., Шипаева Е.В., Дмитриева А.А., Шагиахметов Ф.Ш., Попова А.О., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20192019Крышень К.Л., Мужикян А.А., Гайдай Д.С., Заикин К.О., Кательникова А.Е., Самсонов М.Ю., Мухаметшина Э.И., Коноплева Г.Е., Шипаева Е.В., Дмитриева А.А., Шагиахметов Ф.Ш., Попова А.О., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kryshen K.L., Muzhikyan A.A., Gaidai D.S., Zaikin K.O., Katelnikova A.E., Samsonov M.Y., Mukhametshina E.I., Konopleva G.E., Shipaeva E.V., Dmitrieva A.A., Shagiakhmetov F.S., Popova A.O., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/400

Для лечения алкогольной зависимости широко применяются препараты антагонистов опиоидных рецепторов. В настоящее время компанией АО «Р-Фарм» разрабатывается оригинальный опиоидный антагонист «Оделепран» (МНН: онделопран) с уникальным фармакодинамическим профилем — высоким сродством ко всем трем классическим типам опиоидных рецепторов человека (μ, κ, δ).

Цель исследования

Цель исследования. Оценка канцерогенного потенциала нового опиоидного антагониста онделопрана при введении крысам в течение двух лет.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование канцерогенного потенциала проводили на половозрелых самцах и самках крыс породы Wistar, в возрасте 8–10 нед к началу эксперимента. Было сформировано 8 групп, в каждой группе по 50 животных каждого пола. Исследуемый препарат (онделопрана таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг) вводили животным внутрижелудочно в виде суспензии таблеточной массы в 1% растворе крахмала ежедневно, 5 дней в неделю на протяжении 24 мес в двух дозах — 10 мг/кг (эквивалентная терапевтическая доза для человека) и 100 мг/кг. Животным контрольных групп вводили плацебо (вспомогательные компоненты таблетки) и 1% раствор крахмала в качестве носителя. Еженедельно проводили клинический осмотр, регистрировали гибель животных, оценивали динамику массы тела, картину интоксикации. С целью регистрации частоты развития патологических изменений проводили макро- и микроскопическое исследование внутренних органов и новообразований.

Результаты

Результаты. Частота летальных исходов на протяжении эксперимента не различалась между группами. Клинических признаков интоксикации на фоне введения препарата онделопрана и плацебо не отмечали. В органах всех исследуемых групп были обнаружены новообразования. При патоморфологическом исследовании было выявлено более 30 вариантов различных новообразований. Обнаруженные опухоли являются характерными для крыс и описаны исследователями как спонтанная возрастная патология. При сравнении частоты возникновения опухолей статистически значимых межгрупповых различий не выявлено.

Заключение

Заключение. Таким образом, можно заключить, что исследуемые таблетки онделопрана, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг не обладают канцерогенными свойствами.

Opioid receptor antagonists are widely used for the treatment of alcohol dependence. Currently, original drug Odelepran (INN: ondelopran) with a unique binding profi le to all three types of human opioid receptors (μ, κ, δ) is being developed by R-Pharm.

Aim of the study

Aim of the study. To investigate a cancerogenic potential of the new opioid receptor antagonist ondelopran in a twoyear study in rats

Materials and methods

Materials and methods. The study cancerogenic potencial was performed in male and female Wistar rats at the age of 8–10 weeks at the start of experiment. All animals were allocated to 8 groups. Each group consisted of 50 animals of each sex. Test item (ondelopran fi lm-coated tablets, 125 mg), was administered to the animals intragastrically as a tablets suspension in 1% starch solution daily, 5 days a week for 24 months in two doses: 10 mg/kg (equivalent therapeutic dose for humans) and 100 mg/kg. Animals of control groups were administered with placebo and vehicle (1% starch solution). Clinical observation and examination of animals were conducted weekly to detect any signs of intoxication; dynamics of the body weight and registration of animal deaths were also assessed. To assess the rate of the pathological changes, the macro- and microscopic examination of inner organs and neoplasms was conducted.

Results

Results. During the study the mortality rates did not diff er between the groups. Clinical signs ts.and symptoms of intoxication upon administration of the tested item and placebo were not observed. Neoplasms were found in the organs of all groups of animals. More than 30 variants of neoplasms were identifi ed upon pathomorphological examination. The identifi ed tumors are typical for rats and considered as spontaneous age-related pathology. There was no statistically signifi cant diff erences between groups in the total incidence of tumors.

Conclusion

Conclusion. To conclude the above said, the test item of the ondelopran fi lm-coated tablets, 125 mg have no carcinogenic properties.

алкогольная зависимостьантагонисты опиатных рецепторовонделопранканцерогенностьчастота возникновения опухолейкрысыalcohol dependenceopioid receptor antagonistondeloprancarcinogenicityincidence of tumorsratsReferencesИванец Н. Н., Анохина И. П., Винникова М. А. Мультицентровое клиническое исследование пролонгированной формы блокатора налтрексона — «продетоксон» для лечения больных с опиатной зависимостью. Новые лекарственные препараты. 2006;2:11–24.Ivanets NN, Anokhina IP, Vinnikova MA. Mul'titsentrovoe klinicheskoe issledovanie prolongirovannoi formy blokatora naltreksona — «prodetokson» dlya lecheniya bol'nykh s opiatnoi zavisimost'yu. Novye lekarstvennye preparaty. 2006;2:11-24. (In Russian).Иванец Н. Н., Винникова М. Опыт применения вивитрола (налтрексон длительного действия в инъекциях) в зарубежной практике. Казанский медицинский журнал. 2009;90 (5):744–752.Ivanets NN, Vinnikova MA. The experience of usage of vivitrol (injections of long-acting naltrexone) in foreign practice. Kazan Medical Journal. 2009;90 (5):744-752. (In Russian).Шагиахметов Ф. Ш., Гришин С. А., Анохин П. К., Шамакина И. Ю. Фундаментальные основы терапевтического действия опиоидных антагонистов при лечении зависимости от алкоголя: роль каппа-опиоидных рецепторов. Вопросы наркологии. 2015;4:73–96.Shagiakhmedov FSh, Grishin SA, Anokhin PK, Shamakina IYu. Fundamentals of the therapeutic effect of opioid antagonists in alcohol addiction treatment: the role of kopioid receptors. Voprosy narkologii. 2015;4:73-96. (In Russian).Emmerson PJ, McKinzie JH, Surface PL, Suter TM, Mitch CH, Statnick MA. Na+ modulation, inverse agonism, and anorec c potency of 4-phenylpiperidine opioid antagonists. European Journal of Pharmacology. Elsevier BV; 2004 Jun;494 (2–3):121–30. DOI: 10.1016/j.ejphar.2004.04.050Emmerson PJ, McKinzie JH, Surface PL, Suter TM, Mitch CH, Statnick MA. Na+ modulation, inverse agonism, and anorectic potency of 4-phenylpiperidine opioid antagonists. European Journal of Pharmacology. Elsevier BV; 2004 Jun;494 (2-3):121-30. DOI: 10.1016/j.ejphar.2004.04.050Wong CJ, Witcher J, Mallinckrodt C, Dean RA, Anton RF, Chen Y, et al. A Phase 2, Placebo-Controlled Study of the Opioid Receptor Antagonist LY2196044 for the Treatment of Alcohol Dependence. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. Wiley; 2013 Sep 6;38 (2):511–20. DOI: 10.1111/acer.12257Wong CJ, Witcher J, Mallinckrodt C, Dean RA, Anton RF, Chen Y, et al. A Phase 2, Placebo-Controlled Study of the Opioid Receptor Antagonist LY2196044 for the Treatment of Alcohol Dependence.Krupitsky E, Mukhametshina E, Samsonov M. A phase 3, mul center randomized double blind placebo controlled study of the opioid receptor antagonist — Odelepran for the treatment of alcohol addiction. Int J Neuropsychopharmacol. 2016 Jun;19 (Suppl 1):10.Krupitsky E, Mukhametshina E, Samsonov M. A phase 3, multicenter randomized double blind placebo controlled study of the opioid receptor antagonist — Odelepran for the treatment of alcohol addiction. Int J Neuropsychopharmacol. 2016 Jun;19 (Suppl 1):10.Бунятян Н. Д., Васильев А. Н., Верстакова О. Л., Журавлева М. В., Лепахин В. К., Коробов Н. В., и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А. Н. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012, 944 с.Bunyatyan ND, Vasil'ev AN, Verstakova OL, Zhuravleva MV, Lepakhin VK, Korobov NV, et al. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv [Guidelines for pre-clinical research of drugs]. Edited by Mironov AN. Part 1. Moscow: "Grif i K" Publ.; 2012, 944 p. (In Russian).Мужикян А. А., Макарова М. Н., Гущин Я. А. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;2:103–109.Muzhikyan A, Makarova M, Gushin Y. Features histological processing of organs and tissues of laboratory animals. Mezhdunarodnyi Vestnik Veterinarii. 2014;2:103-109. (In Russian).Гущин Я. А., Мужикян А. А. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;3:88–95.Gushchin Ya, Muzhikyan A. Effect of fixing liquids on microscopic structure of small laboratory animals. Mezhdunarodnyi Vestnik Veterinarii. 2014;3:88-95. (In Russian).Deerberg F. Age-associated versus husbandry-related pathology of aging rats. Neurobiol Aging. 1991 Nov-Dec;12 (6):659–62.Deerberg F. Age-associated versus husbandry-related pathology of aging rats. Neurobiol Aging. 1991 Nov-Dec;12 (6):659-62.Phillips PM, Jarema KA, Kurtz DM, MacPhail1 RC. An observa onal assessment method for aging laboratory rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2010 Nov;49 (6):792–9.Phillips PM, Jarema KA, Kurtz DM, MacPhaill RC. An observational assessment method for aging laboratory rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2010 Nov;49 (6):792—9.Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПб.: ЛЕМА; 2013.Spravochnik. Fiziologicheskie, biokhimicheskie i biometricheskie pokazateli normy eksperimental'nykh zhivotnykh [Physiological, biochemical and biometric parameters of the norm of experimental animals]. St. Petersburg: "LEMA" Publ.; 2013. (In Russian).Anisimov VN. Carcinogenesis and aging, vol. 1/2. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987.Anisimov VN. Carcinogenesis and aging, vol. 1/2. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987.Walsh K, Poteracki J. Spontaneous Neoplasms in Control Wistar Rats. Toxicological Sciences. Oxford University Press (OUP); 1994;22 (1):65–72. DOI: 10.1093/toxsci/22.1.65.Walsh K, Poteracki J. Spontaneous Neoplasms in Control Wistar Rats. Toxicological Sciences. Oxford University Press (OUP); 1994;22 (1):65-72. DOI: 10.1093/toxsci/22.1.65.Ward JM. Background Data and Varia ons in Tumor Rates of Control Rats and Mice. Skin Pain ng Techniques and in vivo Carcinogenesis Bioassays. S. Karger AG; 1981: 241–58. DOI: 10.1159/000407263. 1Ward JM. Background Data and Variations in Tumor Rates of Control Rats and Mice. Skin Painting Techniques and in vivo Carcinogenesis Bioassays. S. Karger AG; 1981: 241-58. DOI: 10.1159/000407263.Suzuki H, Mohr U, Kimmerle G. Spontaneous endocrine tumors in Sprague-Dawley rats. J Cancer Res Clin Oncol. 1979 Oct; 95 (2):187–96. DOI: 10.1007/bf00401012. 1Suzuki H, Mohr U, Kimmerle G. Spontaneous endocrine tumors in Sprague-Dawley rats. J Cancer Res Clin Oncol. 1979 Oct; 95 (2):187—96. DOI: 10.1007/bf00401012.Thompson SW, Huseby RA, Fox MR, Davis CL, Hunt RD. Spontaneous tumors in the Sprague-Dawley rat. J Natl Cancer Inst. 1961 Nov;27:1037–57.Thompson SW, Huseby RA, Fox MR, Davis CL, Hunt RD. Spontaneous tumors in the Sprague-Dawley rat. J Natl Cancer Inst. 1961 Nov;27:1037—57.Kaspareit-Ri¦ nghausen J, Wiese K, Deerberg F, Nitsche B. Incidence and morphology of spontaneous thyroid tumours in diff erent strains of rats. J Comp Pathol. 1990 May;102 (4):421–32.Kaspareit-Rittinghausen J, Wiese K, Deerberg F, Nitsche B. Incidence and morphology of spontaneous thyroid tumours in different strains of rats. J Comp Pathol. 1990 May;102 (4):421-32.Samuelson E. Analyses of Rat Tumor Models for DMBA-induced Fibrosarcoma and Spontaneous Endometrial Carcinoma. University of Gothenburg, Sweden. 2008.Samuelson E. Analyses of Rat Tumor Models for DMBA-in- duced Fibrosarcoma and Spontaneous Endometrial Carcinoma. University of Gothenburg, Sweden. 2008.Vollmer G. Endometrial cancer: experimental models useful for studies on molecular aspects of endometrial cancer and carcinogenesis. Endocr Relat Cancer. 2003 Mar;10 (1):23–42.Vollmer G. Endometrial cancer: experimental models useful for studies on molecular aspects of endometrial cancer and carcinogenesis. Endocr Relat Cancer. 2003 Mar;10 (1):23-42.Anisimov V. N. Molecular and Physiological Mechanisms of Aging. Nauka. St. Petersburg; 2003.Anisimov V. N. Molecular and Physiological Mechanisms of Aging. Nauka. St. Petersburg; 2003.Bomhard E, Rinke M. Frequency of spontaneous tumours in Wistar rats in 2-year studies. Exp Toxicol Pathol. 1994 Mar;46 (1):17–29. DOI: 10.1016/S0940–2993 (11)80007–2Bomhard E, Rinke M. Frequency of spontaneous tumours in Wistar rats in 2-year studies. Exp Toxicol Pathol.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.