rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2409-2231-2019-6-4-1rpmj-458Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyВлияние нокаута по гену урокиназы на динамику факторов роста у мышей при меланоме, развивающейся на фоне хронической нейрогенной болиThe urokinase gene knockout effects on growth factor dynamics in mice with melanoma, developing on the background of chronic neurogenic painhttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, заместитель генерального директора по науке, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, РНИОИ.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Elena M. Frantsiyants - PhD, DSc (Biology), professor, deputy director general for science, head of the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

6314 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Каплиева Ирина Викторовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Irina V. Kaplieva - MD, PhD, senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Ekaterina I. Surikova - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

sunsur2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Irina V. Neskubina - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Valeria A. Bandovkina - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

Трепитаки Лидия Константиновна - научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Lidia K. Trepitaki - assistant researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

Черярина Наталья Дмитриевна - врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Natalya D. Cheryarina - laboratory doctor of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0003-2713-8598НемашкаловаЛ. А.NemashkalovaL. A.

Немашкалова Людмила Анатольевна - научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Lyudmila A. Nemashkalova - assistant researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0001-5686-8659ЛесоваяН. С.LesovayaN. S.

Лесовая Наталья Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Natalya S. Lesovaya - assistant researcher fellow of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov Research Institute of Oncology (RRIO)Russian Federation201927122019641023Copyright © Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Немашкалова Л.А., Лесовая Н.С., 20192019Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Немашкалова Л.А., Лесовая Н.С.Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Neskubina I.V., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Cheryarina N.D., Nemashkalova L.A., Lesovaya N.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/458Цель исследования

Цель исследования. Изучить динамику факторов роста (ФР) у мышей линии с нокаутом по урокиназе (u-PA) при росте меланомы B16/F10 на фоне хронической нейрогенной боли (ХНБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. У разнополых мышей линии С57 BL/6 (с нормальным геномом, n = 75) и линии C57BL/ 6-Plautm1.1BugThisPlauGFDhu/GFDhu (с нокаутом по uPA, n = 46) методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли VEGFA, VEGFC, sVEGFRl, sVEGFR3, IGF1, IGF2, TGFpl, FGF21 в опухоли, перифокальной зоне опухоли (ПЗо) и коже на 3-й неделе канцерогенеза на фоне ХНБ.

Результаты

Результаты. В коже интактных мышей с нокаутом был более высокий уровень ФР, чем у мышей C57BL/6, но у самцов (в отличие от самок) VEGF-А и TGF-P1 были ниже в 4,4 и 5 раз соответственно, чем у самцов линии C57BL/6. Аналогичные изменения наблюдались в коже мышей C57BL/6 в состоянии ХНБ. При меланоме на фоне ХНБ у самок с нокаутом отмечалось увеличение уровня ФР в перифокальной зоне опухоли (ПЗо), особенно значительное для VEGF-А и IGF1 — в 21,5 и 8,1 раза соответственно. У самцов с нокаутом направленность изменений ФР сохранялась, но выраженность была меньше. У мышей обоего пола в опухоли уровень всех ФР был ниже, чем в ПЗо за исключением VEGFA у самцов — в опухоли в 5,6 раза выше. У мышей C57BL/6 в ПЗо изменения были аналогичны — максимально увеличены уровни всех ФР, особенно VEGF, IGF и TGF-P1 — у самок в среднем в 6,2, 15,9 и 5,5 раза соответственно, у самцов — в 9,4, 5,9 и 6,7 раза соответственно по сравнению с уровнем в коже. Абсолютные значения концентраций ФР и выраженность изменений были больше, чем у мышей с uPA-дефицитом.

Заключение

Заключение. В целом в коже интактных uPA-дефицитных мышей уровень ФР соответствовал показателям у мышей без uPA-дефицита в состоянии ХНБ. При росте меланомы B16/F10 на фоне ХНБ у мышей обеих линий динамика ФР была аналогична, но выраженность изменений у мышей без uPA-дефицита была значительно больше, что предполагает синергическое влияние состояния ХНБ и паракринного влияния меланомы на уровень ФР.

Purpose of the study

Purpose of the study. Studying the dynamics of growth factors (GF) in urokinase (uPA)-deficient mice with chronic neurogenic pain (CNP) and B16/F10 melanoma.

Materials and methods

Materials and methods. Levels of VEGFA, VEGFC, sVEGFRl, sVEGFR3, IGF1, IGF2, TGFp1 and FGF21 were determined by ELISA in tumors, perifocal tissues (PT) and the skin of male and female С57 BL/6 mice (with a normal genome, n = 75) and C57BL/6-Plautm1.1BugThisPlauGFDhu/GFDhu mice (uPA-deficient animals, n = 46) at 3nd week of the carcinogenesis and CNP.

Results

Results. The skin of intact uPA-deficient mice demonstrated higher GF levels than in C57BL/6 mice, but VEGF-А and TGF-p1 in males (unlike females) were 4.4 and 5 times lower than in C57BL/6 males. This changes were generally similar in the skin of C57BL/6 mice with CNP. uPA-deficient females showed elevated GF in PT, especially VEGF-А and IGF1 — by 21.5 and 8.1 times, respectively in simultaneously CNP and growth of the melanoma. uPA gene-knockout males had similar changes in GF, although less marked. The levels of all studied GF in tumor tissue were lower than levels in PT in both males and females, except for VEGFA in males — 5.6 times higher in tumor tissue. Changes in PT of C57BL/6 mice were similar: maximally increased levels of all GF, especially VEGF, IGF and TGF-p1 — in females on average by 6.2, 15.9 and 5.5 times, respectively, in males by 9.4, 5.9 and 6.7 times, respectively, compared to the skin levels. While the absolute values of GF concentrations and the intensity of changes were higher than in uPA-deficient mice.

Conclusion

Conclusion. In general, skin levels of GF in intact uPA-deficient mice were similar to the levels in mice without uPA-deficient with CNP. The GF dynamics was analogous in mice of both lines at simultaneously CNP and growth of the melanoma, but the intensity of changes in mice without uPA-deficient was significantly higher implying a synergic effect of CNP and paracrine influence of melanoma on the GF levels.

мышинокаут по uPAмеланома B16/F10хроническая нейрогенная больфакторы ростакожаопухольперифокальная зона опухолиmiceuPA gene-knockoutB16/F10 melanomachronic neurogenic paingrowth factorsskintumorperifocal tumor tissueReferencesЯхно Н. Н., Кукушкин М. Л., Давыдов О. С., Данилов А. Б., Амелин А. В., Куликов С. М. Результаты Российского эпидемиологическогоисследованияраспространенностинейропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу неврологу. Журнал Боль. 2008; 3(20):24-32.Yakhno NN, Kukushkin ML, Davydov OS, Danilov AB, Amelin AV, Kulikov SM. The results of the Russian epidemiological study of the prevalence of neuropathic pain, its causes and characteristics in the outpatient population who contacted a neurologist. Journal of Pain. 2008; 3(20):24-32. (In Russian).Каприн А. Д.,Абузарова Г. Р.,Хороненко В. Э.,Алексеева Г. С., Костин А. А., Старинский В. В., и др. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических пациентов. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2015, 48 с. Доступно по: http://lgb6.ru/doc/123.pdfKaprin AD, Abuzarova GR, Khoronenko VE, Alekseeva GS, Kostin AA, Starinsky VV, et al. Pharmacotherapy of chronic pain in cancer patients. M.: MNII them. P. A. Herzen a branch of FSBI «Federal Medical Center named after P. A. Herzen »Ministry of Health of Russia. 2015, 48 p. (In Russian). Available at: http://lgb6.ru/doc/123.pdfPaice JA, Bell RF, Kalso EA, Soyannwo OA. Cancer Pain: From Molecules to Saffering. IASP Press. Seattle; 2010, 354 p. DOI: 10.1007/s12630-010-9438-6Paice JA, Bell RF, Kalso EA, Soyannwo OA. Cancer Pain: From Molecules to Saffering. IASP Press. Seattle; 2010, 354 p. DOI: 10.1007/s12630-010-9438-6Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012; 67(9):54-58.Yakhno NN, Kukushkin ML. Chronic pain: biomedical and socioeconomic aspects. Annals of the Russian Academy of medical sciences 2012; 67(9):54-58. (In Russian).Решетняк Д. В., Смирнова В. С., Кукушкин М. Л. Половые различия при изменении биохимических показателей крови у крыс в ответ на острую соматическую и хроническую нейрогенную боль. Журнал Боль. 2004; 2(3):12-16.Reshetnyak DV, Smirnova VS, Kukushkin ML. Sexual differences in changing biochemical blood parameters in rats in response to acute somatic and chronic neurogenic pain. Journal of Pain. 2004; 2(3):12-16. (In Russian).Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., и др., Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2(53):14—20.Kit OI, Franzianz EM, Kotieva IM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Some mechanisms for increasing the malignancy of melanoma against the background of chronic pain in female mice. Russian Journal of Pain. 2017; 2(53):14-20. (In Russian).Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., и др. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы В16/F10 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019; 1(201):106-111.Kit OI, Kotieva IM, Franzianz EM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. influence of chronic neuropathic pain on the course of the malignant process of melanoma B16/F10 in male mice. News of higher educational institutions. North Caucasus region. Series: Natural Sciences. 2019; 1(201):106-111. (In Russian).Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., и др. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017; 3—4(54):17—25.Kit OI, Kotieva IM, Franzianz EM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Angiogenesis growth factors in the intact and pathologically changed skin of female mice with malignant melanoma, which develops on the background of chronic pain. Russian Journal of Pain. 2017; 3-4(54):17-25. (In Russian).Binder BR, Mihaly J, Prager GW. uPAR — uPA — PAI-1 interactions and signaling: A vascular biologist's view. Thromb Haemost. 2007; 97(03):336—342. DOI: 10.1160/th06-11-0669Binder BR, Mihaly J, Prager GW. uPAR — uPA — PAI-1 interactions and signaling: A vascular biologist's view. Thromb Haemost. 2007; 97(03):336—342. DOI: 10.1160/th06-11-0669Mazar AP. Urokinase plasminogen activator receptor choreographs multiple ligand interactions: implications for tumor progression and therapy. Clin. Сancer Res. 2008; 14(18):5649-5655. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4863Mazar AP. Urokinase plasminogen activator receptor choreographs multiple ligand interactions: implications for tumor progression and therapy. Clin. Cancer Res. 2008; 14(18):5649-5655. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4863Дергилев К. В., Степанова В. В., Белоглазова И. Б., Цоколаев З. И., Парфенова Е. В. Многогранные роли урокиназной системы в регуляции ниш стволовых клеток. Acta naturae. 2018; 10(4):19-32.Dergilev KV, Stepanova VV, Beloglazova IB, Tsokolayev ZI, Parfenova EV. Multifaced Roles of the Urokinase System in the Regulation of Stem Cell Niches. Acta naturae. 2018; 10(4):19-32. (In Russian).Smith HW, Marshall CJ. Regulation of cell signalling by uP-AR. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Jan; 11(1):23-36. DOI: 10.1038/nrm2821Smith HW, Marshall CJ. Regulation of cell signalling by uPAR. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Jan; 11(1):23-36. DOI: 10.1038/nrm2821Su S-C, Lin C-W, Yang W-E, Fan W-L, Yang S-F. The urokinase-type plasminogen activator (uPA) system as a bio-marker and therapeutic target in human malignancies. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2016 May 3; 20(5):551-566. DOI: 10.1517/14728222.2016.1113260Su S-C, Lin C-W, Yang W-E, Fan W-L, Yang S-F. The urokinase-type plasminogen activator (uPA) system as a bio-marker and therapeutic target in human malignancies. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2016 May 3; 20(5):551-566. DOI: 10.1517/14728222.2016.1113260Duffy MJ. The urokinase plasminogen activator system: role in malignancy. Curr Pharm Des. 2004;10(1):39-49. DOI: 10.2174/1381612043453559Duffy MJ. The urokinase plasminogen activator system: role in malignancy. Curr Pharm Des. 2004;10(1):39-49. DOI: 10.2174/1381612043453559Ulisse S, Baldini E, Sorrenti S, D'Armiento M. The Urokinase Plasminogen Activator System: A Target for Anti-Cancer Therapy. Current cancer drug targets. 2009; 9(1):32-71. DOI: 10.2174/156800909787314002Ulisse S, Baldini E, Sorrenti S, D'Armiento M. The Urokinase Plasminogen Activator System: A Target for Anti-Cancer Therapy. Current cancer drug targets. 2009; 9(1):32-71. DOI: 10.2174/156800909787314002Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная Медицина. 2018; 5(2):38-46.Kit OI, Franzianz EM, Kotieva IM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Dynamics of the tissue system of plasminogen regulators in case of skin melanoma against the background of chronic pain in female mice. Translational Medicine. 2018; 5 (2):38-46. (In Russian).Франциянц Е. М., Кит О. И., Котиева И. М., Каплиева И. В., Козлова Л. С., Бандовкина В. А., и др. Тканевая Система Регуляции Плазминогена В Динамике Меланомы Кожи У Мышей-Самцов, Воспроизведенной На Фоне Хронической Боли. Известия Высших Учебных Заведений Северо-Кавказский Регион Серия: Естественные Науки. 2019; 1(201):112-121.Franzianz EM, Kit OI, Kotieva IM, Kapliyeva IV, Kozlova LS, Bandovkina VA, et al. Tissue System for Plasminogen Regulation in the Dynamics of Skin Melanoma in Male Mice Reproduced on Chronic Pain Background. News of Higher Educational Institutions North Caucasus Region Series: Natural Sciences. 2019; 1(201):112-121. (In Russian).Almholt K, Lund LR, Rygaard J, Nielsen BS, Dan0 K, R0mer J, et al. Reduced metastasis of transgenic mammary cancer in urokinase-deficient mice. Int J Cancer. 2005 Feb 10; 113(4):525-532. DOI: 10.1002/ijc.20631Almholt K, Lund LR, Rygaard J, Nielsen BS, Dan0 K, R0mer J, et al. Reduced metastasis of transgenic mammary cancer in urokinase-deficient mice. Int J Cancer. 2005 Feb 10; 113(4):525-532. DOI: 10.1002/ijc.20631Breuss JM, Uhrin P. VEGF-initiated angiogenesis and the uPA/ uPAR system. Cell Adhesion & Migration. 2012 Nov 17; 6(6):535-540. DOI: 10.4161/cam.22243Breuss JM, Uhrin P. VEGF-initiated angiogenesis and the uPA/ uPAR system. Cell Adhesion & Migration. 2012 Nov 17; 6(6):535-540. DOI: 10.4161/cam.22243Wyganowska-Swiqtkowska M, Tarnowski M, Murtagh D, Skrzypczak-Jankun E, Jankun J. Proteolysis is the most fundamental property of malignancy and its inhibition may be used therapeutically (Review). Int J Mol Med. 2019 Jan; 43(1):15-25. DOI: 10.3892/ijmm.2018.3983Wyganowska-Swiqtkowska M, Tarnowski M, Murtagh D, Skrzypczak-Jankun E, Jankun J. Proteolysis is the most fundamental property of malignancy and its inhibition may be used therapeutically (Review). Int J Mol Med. 2019 Jan; 43(1):15-25. DOI: 10.3892/ijmm.2018.3983Hugdahl E, Bachmann IM, Schuster C, Ladstein RG, Akslen LA. Prognostic value of uPAR expression and angiogenesis in primary and metastatic melanoma. PLOS ONE. 2019 Jan 14; 14(1): e0210399. DOI: 10.1371/journal.pone.0210399Hugdahl E, Bachmann IM, Schuster C, Ladstein RG, Akslen LA. Prognostic value of uPAR expression and angiogenesis in primary and metastatic melanoma. PLOS ONE. 2019 Jan 14; 14(1): e0210399. DOI: 10.1371/journal.pone.0210399Кугаевская Е. В., Гуреева Т. А., Тимошенко О. С., Соловьева Н. И. Система активатора плазминогена урокиназного типа в норме и при жизнеугрожающих процессах (обзор). 2018; 14 (6):61-79. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-6-61-79Kugaevskaya EV, Gureeva TA, Timoshenko OS, Solovyeva NI. Urokinase-Type Plasminogen Activator System in Norm and in Life-Threatening Processes (Review). 2018; 14(6):61-79. (In Russian). DOI: 10.15360/1813-9779-2018-6-61-79Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted Role of the Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) and Its Receptor (uPAR): Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Oncol. 2018; 8:24. DOI: 10.3389/fonc.2018.00024Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted Role of the Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) and Its Receptor (uPAR): Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Oncol. 2018; 8:24. DOI: 10.3389/fonc.2018.00024Lund LR, Green KA, Stoop AA, Ploug M, Almholt K, Lilla J, et al. Plasminogen activation independent of uPA and tPA maintains wound healing in gene-deficient mice. The EMBO Journal. 2006 Jun 21; 25(12):2686-2697. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601173Lund LR, Green KA, Stoop AA, Ploug M, Almholt K, Lilla J, et al. Plasminogen activation independent of uPA and tPA maintains wound healing in gene-deficient mice. The EMBO Journal. 2006 Jun 21; 25(12):2686-2697. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601173Gutierrez LS, Schulman A, Brito-Robinson T, Noria F, Ploplis VA, Castellino FJ. Tumor development is retarded in mice lacking the gene for urokinase-type plasminogen activator or its inhibitor, plasminogen activator inhibitor-1. Cancer Res. 2000;60 (20):5839-5847.Gutierrez LS, Schulman A, Brito-Robinson T, Noria F, Ploplis VA, Castellino FJ. Tumor development is retarded in mice lacking the gene for urokinase-type plasminogen activator or its inhibitor, plasminogen activator inhibitor-1. Cancer Res. 2000; 60(20):5839-5847.Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci. 2007 Nov; 10(11):1361-1368. DOI: 10.1038/nn1992Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci. 2007 Nov; 10(11):1361-1368. DOI: 10.1038/nn1992Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and pain: is chronic pain a gliopathy? Pain. 2013;154 Suppl 1:10-28. DOI: 10.1016/j.pain.2013.06.022Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and pain: is chronic pain a gliopathy? Pain. 2013 Dec; 154 Suppl 1:S10-28 DOI: 10.1016/j.pain.2013.06.022Liu H, Xia T, Xu F, Ma Z, Gu X. Identification of the key genes associated with neuropathic pain. Mol Med Rep. 2018 May; 17 (5):6371-6378. DOI: 10.3892/mmr.2018.8718Liu H, Xia T, Xu F, Ma Z, Gu X. Identification of the key genes associated with neuropathic pain. Mol Med Rep. 2018 May; 17(5):6371-6378. DOI: 10.3892/mmr.2018.8718

The authors declare that there are no conflicts of interest present.