Цель исследования

rpmj

Research'n Practical Medicine Journal

Research and Practical Medicine Journal

2410-1893

"QUASAR", LLC

10.17709/2409-2231-2019-6-4-2

rpmj-459

Research Article

Оригинальные статьи. Онкология, лучевая терапия

Original Articles. Оncology

Регуляторы плазминогена в коже интактных мышей, нокаутных по гену uPA линии C57BL/6-PLautmI.IBug-ThisPLau6FDhu/GFDhu, и в модели хронической нейрогенной боли

System of plasminogen regulators in the skin of intact uPA gene-knockout C57BL/6-PlautmI.IBug-This Plau6FDhu/GFDhu mice and in a model of chronic neurogenic pain

https://orcid.org/0000-0003-3618-6890

Франциянц

Е. М.

Frantsiyants

E. M.

Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, заместитель генерального директора по научной работе, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Elena M. Frantsiyants - PhD, DSc (Biology), professor, deputy director general for science, head of the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-4318-7587

Сурикова

Е. И.

Surikova

E. I.

Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Ekaterina I. Surikova - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-3972-2452

Каплиева

И. В.

Kaplieva

I. V.

Каплиева Ирина Викторовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Irina V. Kaplieva - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-7395-3086

Нескубина

И. В.

Neskubina

I. V.

Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Irina V. Neskubina - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-3907-0976

Козлова

Л. С.

Kozlova

L. S.

Козлова Лариса Степановна - кандидат биологических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Larisa S. Kozlova - PhD (Biology), associate professor, senior researcher of the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

79094277471@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0002-2302-8271

Бандовкина

В. А.

Bandovkina

V. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Valeria A. Bandovkina - PhD (Biology), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

https://orcid.org/0000-0002-9749-2747

Трепитаки

Л. К.

Trepitaki

L. K.

Трепитаки Лидия Константиновна - научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Lidia K. Trepitaki - assistant researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

Позднякова

В. В.

Pozdnyakova

V. V.

Позднякова Виктория Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы № 2.

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.

Victoria V. Pozdnyakova - MD, PhD, DSc, professor, leading researcher of the department of skin, soft tissue and breast tumors No. 2 Rostov Research Institute of Oncology (RRIO).

63 14 line, Rostov-on-Don 344037.

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov Research Institute of Oncology (RRIO)Russian Federation

2019

27122019

642433

2019

Франциянц Е.М., Сурикова Е.И., Каплиева И.В., Нескубина И.В., Козлова Л.С., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Позднякова В.В.

Frantsiyants E.M., Surikova E.I., Kaplieva I.V., Neskubina I.V., Kozlova L.S., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Pozdnyakova V.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/459

Цель исследования

Цель исследования. Изучение компонентов каскада регуляторов плазминогена (ПГ) в коже интактных мышей с нокаутом по гену uPA (урокиназы - активатора ПГ урокиназного типа), а также в модели хронической нейрогенной боли (ХНБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Использованы 76 мышей, разделенные на группы по полу, наличию или отсутствию нокаута по гену uPA и ХНБ. Воспроизведение модели ХНБ осуществляли лигированием седалищных нервов; содержание и активность компонентов каскада активации ПГ - методами ИФА со стандартными тест-системами.

Результаты

Результаты. Интактные uPA-дефицитные мыши линии C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu отличались от мышей C57BL/6 сниженным уровнем регуляторов ПГ, исключая плазмин у всех мышей, ПГ у самцов и рецептор урокиназы (uPAR). При ХНБ у uPA-дефицитных мышей снижение уровня регуляторов плазминогена продолжалось, кроме uPAR у всех мышей, ПГ у самцов и активности ингибитора-1 активаторов плазминогена (PAI-1-акт) у самок.

Заключение

Заключение. У интактных uPA-дефицитных мышей обоего пола подавлен практически весь каскад регуляторов ПГ, сравнительно с животными линии C57BL/6, кроме uPAR у самок, ПГ у самцов и плазмина у всех животных. При ХНБ регуляторы ПГ у uPA-дефицитных мышей подавлены относительно фона, кроме uPAR у самцов и самок. Сравнение с данными мышей C57BL/6 демонстрирует, что в модели ХНБ у них было получено состояние uPA-системы, весьма напоминающее таковое у интактных uPA-дефицитных животных линии C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu. У мышей C57BL/6 в модели ХНБ содержание uPA было снижено на 2 порядка от нормы при практически полном истощении активности uPA. Нокаутирование гена uPA вызывает не только стойкое подавление системы регуляторов ПГ, на которое практически не влияет ХНБ, кроме уровня uPAR, но и вызывает изменения, аналогичные происходящим при моделировании ХНБ у нормальных мышей.

Purpose of the study

Purpose of the study. Studying the components of the cascade of plasminogen (PG) regulator in the skin of intact uPA (urokinase plasminogen activator) gene-knockout mice and in a model of chronic neurogenic pain (CNP).

Materials and methods

Materials and methods. The study included 76 mice divided in groups depending on the gender, presence or absence of uPA gene knockout and CNP. A CNP model was created by sciatic nerve ligation; levels and activity of components of PG activation cascade were studied by ELISA using standard test systems.

Results

Results. Intact uPA-deficient C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu mice differed from C57BL/6 mice by a decreased level of PG regulators, excluding plasmin in all mice, PG in males and urokinase receptor (uPAR). uPA-deficient mice with CNP showed continuing decrease in levels of plasminogen regulators, except for uPAR in all mice, PG in males and the activity of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1-act) in females.

Conclusion

Conclusion. Almost the entire cascade of PG regulators was inhibited in intact uPA-deficient mice of both genders, compared to C57BL/6 animals, except for uPAR in females, PG in males and plasmin in all animals. In CNP, PG regulators in uPA-deficient mice were inhibited compared to the background, excluding uPAR in males and females. The comparison with C57BL/6 mice demonstrated that the CNP model resulted in the uPA system state very similar to that in intact uPA-deficient C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu animals. In C57BL/6 mice with CNP, levels of uPA were reduced by 2 orders of magnitude, relative to the norm, with the almost complete depletion of uPA activity. uPA gene knockout results in a persistent suppression of the system of PG regulators which is practically not affected by CNP, except for the uPAR level, and causes changes similar to that in the CNP modeling in normal mice.

uPA-дефицитные мыширегуляторы плазминогенахроническая нейрогенная боль

uPA-deficient miceplasminogen regulatorschronic neurogenic pain

References1

Karamanavi E, Angelopoulou K, Lavrentiadou S, Tsingotjidou A, Abas Z, Taitzoglou I. et al. Urokinase-type plasminogen activator deficiency promotes neoplasmatogenesis in the colon of mice. Transl Oncol. 2014 Apr 1; 7(2):174-187.e5. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.002

Rantala J, Kemppainen S, Ndode-Ekane XE, Lahtinen L, Bolkvadze T, Gurevicius K. et al. Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice. Epilepsy Behav. 2015 Jan 1; 42:117-128. DOI: 10.1016/j.yebeh.2014.11.001

Rantala J, Kemppainen S, Ndode-Ekane XE, Lahtinen L, Bolkvadze T, Gurevicius K. et al.Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice. Epilepsy Behav. 2015 Jan 1; 42:117-128. DOI: 10.1016/j.yebeh.2014.11.001

Karagiannis GS, Afaloniati H, Karamanavi E, Poutahidis T, Angelopoulou K. BMP pathway suppression is an early event in inflammation-driven colon neoplasmatogenesis of uPA-deficient mice. Tumour Biol. 2016; 37(2):2243-2255. DOI: 10.1016/j.yex-cr.2017.10.025

Afaloniati H, Karagiannis GS, Hardas A, Poutahidis T, Angelopoulou K. Inflammation-driven colon neoplasmatogenesis in uPA-deficient mice is associated with an increased expression of Runx transcriptional regulators. Exp Cell Res. 2017 Dec 15; 361(2):257-264. DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.10.025

Климович П. С., Семина Е. В., Рысенкова К. Д., Рубина К. А., Ткачук В. А. Зависимость формирования, скорости роста и ветвления аксонов от активности урокиназной системы. ACTA NATURAE. 2016; 1:46.

Klimovich PS, Semina EV, Rysenkova KD, Rubina KA, Tkachuk VA. Dependence of the formation, growth rate and branching of axons on the activity of the urokinase system. ACTA NATURAE. 2016; 1:46. (In Russian).

Semina E, Rubina K, Sysoeva V, Rysenkova K, Klimovich P, Plekhanova O, et al. Urokinase and urokinase receptor participate in regulation of neuronal migration, axon growth and branching. Eur J Cell Biol. 2016 Sep 1; 95(9):295-310. DOI: 10.1016/j.ejcb.2016.05.003

Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease. Mediators Inflamm. 2015; 2015:9. DOI: 10.1155/2015/437695

Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H. et al. Decreased expression of the plasminogen activator inhibitor type 1 is involved in degradation of extracellular matrix surrounding cervical cancer stem cells. Int J Oncol. 2016 Feb 1; 48(2):829-835. DOI: 10.3892/ijo.2015.3283

Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2(53):14-20.

Kit OI, Frantsiyants EM, Kotieva IM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Some Mechanisms of increasing Malignancy of B16/F10 Melanoma in Female Mice with Chronic Pain. Russian journal of pain. 2017; 2(53):14-20. (In Russian).

Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018; 5(2):38-46. DOI:10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46

Kit OI, Frantsiyants EM, Kotieva IM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Dynamics of the Tissue System of Plasminogen Regulator Sincutaneous Melanoma with Chronic Pain in Female Mice. Translational Medicine. 2018; 5(2):38-46. (In Russian). DOI:10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46

Франциянц Е. М., Кит О. И., Котиева И. М., Каплиева И. В., Бандовкина В.А, Козлова Л. С. и др. Тканевая система регуляции плазминогена в динамике меланомы кожи у мышей-самцов, воспроизведенной на фоне хронической боли. Известия вузов Северо-Кавказского региона. Естественные науки. 2019; 1(201):112-121. DOI: 10.23683/0321-3005-2019-1-112-121

Frantsiyants EM, Kit OI, Kotieva IM, Kaplieva IV, Kozlova LS, Bandovkina VA, et al. Tissue System of Plasminogen Regulation in Dynamics of Cutaneous Melanoma in Male Mice with Chronic Pain. Izvestiya VUZov. Severo-Kavkazskii region. Natural Science. 2019; 1(201):112-121. (In Russian). DOI: 10.23683/0321-3005-2019-1-112-121

Сидоренко Ю. С., Мусиенко Н. В., Франциянц Е. М. Некоторые показатели активности протеолитической системы в ткани злокачественной опухоли и перифокальной зоны при различных локализациях рака. Вестник Южного научного центра РАН. 2008; 4(2):93-98.

Sidorenko YuS, Musienko NV, Frantsiyants EM. Some Indices of Activity of Proteolytic System in Tissue of Malignant Tumor and Perifocal Zone at Different Cancer Localizations. Bulletin of the Southern Scientific Center of Russian Academy of Sciences. 2008; 4(2):93-98. (In Russian).

Scheff NN, Ye Y, Bhattacharya A, MacRae J, Hickman DH, Sharma AK, et al. Tumor necrosis factor alpha secreted from oral squamous cell carcinoma contributes to cancer pain and associated inflammation. Pain. 2017; 158(12):2396-2409. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001044

Chen J-S, Chang L-C, Wu C-Z, Tseng T-L, Lin J-A, Lin Y-F, Cheng C-W. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models. J Biomed Sci. 2016 Feb 4; 23(1):24. DOI: 10.1186/s12929-016-0242-7

Chen J-S, Chang L-C, Wu C-Z, Tseng T-L, Lin J-A, Lin Y-F, et al. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models. J Biomed Sci. 2016 Feb 4; 23(1):24. DOI: 10.1186/s12929-016-0242-7

Yamanaka H, Obata K, Fukuoka T, Dai Y, Kobayashi K, Tokunaga A, Noguchi K. Induction of plasminogen activator inhibitor-1 and -2 in dorsal root ganglion neurons after peripheral nerve injury. Neuroscience. 2005 Jan 1; 132(1):183-191. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2004.12.003

Yamanaka H, Obata K, Fukuoka T, Dai Y, Kobayashi K, Tokunaga A, et al. Induction of plasminogen activator inhibitor-1 and -2 in dorsal root ganglion neurons after peripheral nerve injury. Neuroscience. 2005 Jan 1; 132(1):183-191. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2004.12.003

Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Noguchi K. Annexin A2 in primary afferents contributes to neuropathic pain associated with tissue type plasminogen activator. Neuroscience. 2016 Feb 9; 314:189-199. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.11.058

Berta T, Liu Y-C, Xu Z-Z, Ji R-R. Tissue plasminogen activator contributes to morphine tolerance and induces mechanical allodynia via astrocytic IL-1p and ERK signaling in the spinal cord of mice. Neuroscience. 2013 Sep 5; 247:376-385. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.05.018

Morimoto T, Yoshihara T, Yakushiji Y, Eriguchi M, Hara H, Sonohata M, et al. Worsening Cervical Epidural Hematoma After Tissue Plasminogen Activator Administration for Stroke Like Symptoms. Spine (Phila Pa 1976). 2016; 41(7):E437-E440. DOI:10.1097/BRS.0000000000001243

Tversky S, Libman RB, Schloss ER, Arora R, Patel AV, Salamon EJ et al. Catastrophic Intracranial Hemorrhages after IV tPA in a Patient with Insidious Onset of Fever and Back Pain. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 May 1; 25(5):E69-E70. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.12.004

Kim SY, Cheon SY, Kim EJ, Lee JH, Kam EH, Kim JM et al. Isoflurane Postconditioning Inhibits tPA-Induced Matrix Metalloproteinases Activation After Hypoxic Injury via Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein and Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway. Neurochem Res. 2017 May 1; 42(5):1533-1542. DOI: 10.1007/s11064-017-2211-2

Zhao R, Le K, Moghadasian MH, Shen GX. Reduced monocyte adhesion to aortae of diabetic plasminogen activator inhibitor-1 knockout mice. Inflamm Res. 2017 Sep 1; 66(9):783-792. DOI: 10.1007/s00011-017-1057-z

The authors declare that there are no conflicts of interest present.