rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2022-9-1-1rpmj-700Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyИзменение содержания рецептора урокиназы и других компонентов фибринолитической системы в ткани мозга у мышей с нокаутом гена урокиназы при росте перевивной меланомы В16/F10 на фоне хронической нейрогенной болиChanges in levels of urokinase receptor and other components of fibrinolytic system in brain tissues in urokinase gene-knockout mice with B16/F10 melanoma growing together with chronic neurogenic painhttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Франциянц Елена Михайловна – д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по науке, SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Elena M. Frantsiyants – Dr. Sci. (Biol.), professor, Deputy General Director for Science , SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

super.gormon@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна – д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Valeriya A. Bandovkina – Dr. Sci. (Biol.), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

valerryana@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Каплиева Ирина Викторовна – д.м.н., заведующая лабораторией изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Irina V. Kaplieva – Dr. Sci. (Med.), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

kaplirina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

Черярина Наталья Дмитриевна – врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Natalia D. Cheryarina – laboratory assistant at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

scalolas.92@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Сурикова Екатерина Игоревна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Ekaterina I. Surikova – Cand. Sci. (Biol.), senior research fellow at the Laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

sunsur2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Нескубина Ирина Валерьевна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Irina V. Neskubina – Cand. Sci. (Biol.), senior research fellow at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

neskubina.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2674-9832ПогореловаЮ. А.PogorelovaYu. A.

Погорелова Юлия Александровна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории «Изучение патогенеза злокачественных опухолей», SPIN: 2168-8737, AuthorID: 558241

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Yulia A. Pogorelova – Cand. Sci. (Biol.), senior research fellow at Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, SPIN: 2168-8737, AuthorID: 558241, Scopus Author ID: 37026863400

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

super.gormon@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2713-8598НемашкаловаЛ. А.NemashkalovaL. A.

Немашкалова Людмила Анатольевна – научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, SPIN: 1355-8652, AuthorID: 734146, Scopus Author ID: 7801520904

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Lyidmila A. Nemashkalova – research fellow at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors, SPIN: 1355-8652, AuthorID: 734146, Scopus Author ID: 7801520904

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

super.gormon@ya.ruНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation202218022022911222Copyright © Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А., 20222022Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А.Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Kaplieva I.V., Cheryarina N.D., Surikova E.I., Neskubina I.V., Pogorelova Y.A., Nemashkalova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/700Цель исследования

Цель исследования. Изучить изменение содержания компонентов урокиназной системы в мозге у мышей с нокаутом урокиназы (uPA-/-) в случае самостоятельного и сочетанного с хронической нейрогенной болью (ХНБ) роста перевивной меланомы В16/F10.

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа выполнена на мышах обоего пола линии C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu (uPA -/-) (n = 48) и линии С57ВL/6 (uPA+/+) (n = 80), которым в самостоятельном или сочетанном с ХНБ вариантах перевивали меланому В16/F10. В мозге животных стандартным ИФА методом определяли содержание рецептора урокиназы (uPAR), плазмина (РАР) и активность и содержание ингибитора PAI-I.

Результаты

Результаты. Только у интактных самцов uPA-/- содержание uPAR, PAI-I и PAP в мозге отличалось – было выше, чем у uPA+/+ мышей в среднем в 1,6 раза (р < 0,05). При ХНБ у uPA-/- самцов в ткани мозга возрастал уровень PAI-I в 1,3 раза (р < 0,05) и снижался РАР в 2,6 раза (р < 0,05), у uPA+/+ самцов изменения уровня PAI-I и РАР были противоположны; у uPA-/- самок уровень всех показателей возрастал в 1,6–2,1 раза (р < 0,05), в отличие от uPA+/+ самок. При самостоятельном росте меланомы картина изменений уровня uPAR, PAI-I и PAP в ткани мозга uPA-/- самцов была иной, чем в группе с ХНБ и у uPA+/+ самцов; у самок uPA+/+ возрастал уровень uPAR и РАР в 1,7 и в 3,0 раза (р < 0,05), а у uPA-/- самок – только РАР в 3,2 раза (р < 0,05). Сочетанный с ХНБ рост меланомы у uPA-/- мышей, не зависимо от пола, снижал содержание uPAR и PAI-I в среднем в 1,5 и в 2,0 раза, соответственно (р < 0,05) и увеличивал PAP в среднем в 2,2 раза (р < 0,05) по сравнению с уровнем у животных с ХНБ, при этом у uPA+/+ животных отмечено аналогичное снижение uPAR только у самцов в 3,7 раза (р < 0,05) и увеличение PAI-I в 2,0 раза (р < 0,05) у всех мышей.

Заключение

Заключение. Изменение изученных показателей в ткани головного мозга животных с нокаутом в ответ на влияние стрессорных факторов указывает на роль урокиназной системы мозга в реакции как на ХНБ, так и на рост меланомы, а половые особенности этих изменений могут оказаться одним из факторов, обуславливающих гендерные различия риска возникновения и течения меланомы кожи.

 

 

Purpose of the study

Purpose of the study. An analysis of the changes in components of the urokinase system in the brain of urokinase gene-knockout mice (uPA-/-) with B16/F10 melanoma growing alone and together with chronic neurogenic pain (CNP).

Materials and methods

Materials and methods. The study included male and female C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu mice (uPA-/-) (n = 48) and C57BL/6 mice (uPA+/+) (n = 80) with transplanted B16/F10 melanoma growing solitarily and together with CNP. Levels of the urokinase receptor (uPAR) and plasmin (PAP) and activity and levels of the PAI-I inhibitor were measured in the brain of animals by ELISA.

Results

Results. Levels of uPAR, PAI-I and PAP in the brain differed only in intact uPA-/- males, being on average 1.6 times higher (p < 0.05) than in uPA+/+ mice. Among animals with CNP, uPA-/- males showed increased PAI-I by 1.3 times (p < 0.05) and decreased PAP by 2.6 times (p < 0.05), while in uPA+/+ males, changes in PAI-I and PAP were opposite; in uPA-/- females, levels of all indicators increased by 1.6–2.1 times (p < 0.05), unlike uPA+/+ females. Among animals with melanoma only, changes in the levels of uPAR, PAI-I and PAP in the brain tissues in uPA-/- males differed from the group with CNP and from uPA+/+ males; in uPA+/+ females, levels of uPAR and PAP increased by 1.7 and 3.0 times (p < 0.05), and only PAP increased in uPA-/- females by 3.2 times (p < 0.05). Combination of CNP with melanoma in uPA-/- mice, regardless of their gender, down-regulated levels of uPAR and PAI-I on the average by 1.5 and 2.0 times, respectively (p < 0.05), and up-regulated PAP on the average by 2.2 times (p < 0.05) compared to the levels in animals with CNP; in uPA+/+ animals, similar decline of uPAR by 3.7 times (p < 0.05) was registered only in males, and an increase of PAI-I by 2.0 times (p < 0.05) was noted in all mice.

Conclusion

Conclusion. Changes in the studied parameters in the brain tissue of urokinase gene-knockout animals in response to stress factors indicate the role of the brain urokinase system in the response to both CNP and melanoma growth, and the gender specificity of these changes may be another factor that conditions gender differences in the risk of occurrence and course of cutaneous melanoma.

 

 

нокаут гена урокиназымеланома В16/F10хроническая нейрогенная больрецептор урокиназыплазминингибитор активатора плазминогенаurokinase gene knockoutB16/F10 melanomachronic neurogenic painurokinase receptorplasminplasminogen activator inhibitorReferencesYepes M. The Plasminogen Activation System Promotes Neurorepair in the Ischemic Brain. Curr Drug Targets. 2019;20(9):953–959. https://doi.org/10.2174/1389450120666181211144550Yepes M. The Plasminogen Activation System Promotes Neurorepair in the Ischemic Brain. Curr Drug Targets. 2019;20(9):953–959. https://doi.org/10.2174/1389450120666181211144550Merino P, Diaz A, Manrique LG, Cheng L, Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes ezrin-mediated reorganization of the synaptic cytoskeleton in the ischemic brain. J Biol Chem. 2018 Jun 15;293(24):9234–9247. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.002534Merino P, Diaz A, Manrique LG, Cheng L, Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes ezrin-mediated reorganization of the synaptic cytoskeleton in the ischemic brain. J Biol Chem. 2018 Jun 15;293(24):9234–9247. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.002534Medcalf RL. Fibrinolysis: from blood to the brain. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2017 Nov;15(11):2089–2098. https://doi.org/10.1111/jth.13849Medcalf RL. Fibrinolysis: from blood to the brain. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2017 Nov;15(11):2089–2098. https://doi.org/10.1111/jth.13849Lee SH, Ko HM, Kwon KJ, Lee J, Han SH, Han DW, et al. tPA regulates neurite outgrowth by phosphorylation of LRP5/6 in neural progenitor cells. Mol Neurobiol. 2014 Feb;49(1):199–215. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8511-xLee SH, Ko HM, Kwon KJ, Lee J, Han SH, Han DW, et al. tPA regulates neurite outgrowth by phosphorylation of LRP5/6 in neural progenitor cells. Mol Neurobiol. 2014 Feb;49(1):199–215. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8511-xKyyriäinen J, Bolkvadze T, Koivisto H, Lipponen A, Pérez LO, Ekolle Ndode-Ekane X, et al. Deficiency of urokinase-type plasminogen activator and its receptor affects social behavior and increases seizure susceptibility. Epilepsy Res. 2019 Mar;151:67–74. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2019.02.009Kyyriäinen J, Bolkvadze T, Koivisto H, Lipponen A, Pérez LO, Ekolle Ndode-Ekane X, et al. Deficiency of urokinase-type plasminogen activator and its receptor affects social behavior and increases seizure susceptibility. Epilepsy Res. 2019 Mar;151:67–74. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2019.02.009Merino P, Diaz A, Jeanneret V, Wu F, Torre E, Cheng L, Yepes M. Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) Binding to the uPA Receptor (uPAR) Promotes Axonal Regeneration in the Central Nervous System. J Biol Chem. 2017 Feb 17;292(7):2741–2753. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.761650Merino P, Diaz A, Jeanneret V, Wu F, Torre E, Cheng L, Yepes M. Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) Binding to the uPA Receptor (uPAR) Promotes Axonal Regeneration in the Central Nervous System. J Biol Chem. 2017 Feb 17;292(7):2741–2753. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.761650Rantalaa J, Kemppainen S, Ndode-Ekane XE, Lahtinen L, Bolkvadze T, Gurevicius K, et al. Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice. Epilepsy Behav. 2015 Jan;42:117–128. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2014.11.001Rantalaa J, Kemppainen S, Ndode-Ekane XE, Lahtinen L, Bolkvadze T, Gurevicius K, et al. Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice. Epilepsy Behav. 2015 Jan;42:117–128. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2014.11.001Wu F, Catano M, Echeverry R, Torre E, Haile WB, An J, et al. Urokinase-type plasminogen activator promotes dendritic spine recovery and improves neurological outcome following ischemic stroke. J Neurosci. 2014 Oct 22;34(43):14219–14232. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5309-13.2014Wu F, Catano M, Echeverry R, Torre E, Haile WB, An J, et al. Urokinase-type plasminogen activator promotes dendritic spine recovery and improves neurological outcome following ischemic stroke. J Neurosci. 2014 Oct 22;34(43):14219–14232. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5309-13.2014Diaz A, Merino P, Manrique LG, Ospina JP, Cheng L, Wu F et al. Cross Talk between Neuronal Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) and Astrocytic uPA Receptor (uPAR) Promotes Astrocytic Activation and Synaptic Recovery in the Ischemic Brain. J Neurosci. 2017 Oct 25;37(43):10310–10322. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1630-17.2017Diaz A, Merino P, Manrique LG, Ospina JP, Cheng L, Wu F et al. Cross Talk between Neuronal Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) and Astrocytic uPA Receptor (uPAR) Promotes Astrocytic Activation and Synaptic Recovery in the Ischemic Brain. J Neurosci. 2017 Oct 25;37(43):10310–10322. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1630-17.2017Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Евстратова О. Ф. Способ получения метастазов печени в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;157(6):745–747.Kit OI, Franciyanc EM, Kaplieva IV, Tripitaki LK, Evstratova OF. A method for reproduction of metastases in the liver. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014;157(6):745–747. (In Russ.).Кит О. И., Франциянц Е. М., Димитриади С. Н., Шевченко А. Н., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитической системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;(1):20–23.Kit OI, Franciyanc EM, Dimitriadi SN, Shevchenko AN, Kaplieva IV, Tripitaki LK. Neoangiogenesis and fibrinolytic system biomarkers expression in the dynamics of experimental kidney ischemia in rats. Experimental and Clinical Urology. 2015;(1):20–23. (In Russ.).Жукова Г. В., Шихлярова А. И., Сагакянц А. Б., Протасова Т. П. О расширении вариантов использования мышей BALB/c nude для экспериментального изучения злокачественных опухолей человека in vivo. Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):28–35. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-4Zhukova GV, Shikhliarova AI, Sagakyants AB, Protasova TP. About expanding options for using BALB/C nude mice for experimental study of human malignant tumors in vivo. South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):28–35. (In Russ.). https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-4Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Котиева И. М., Трепитаки Л. К. и др. Влияние хронической нейрогенной боли на нейромедиаторные системы головного мозга у самцов мышей в динамике роста злокачественной меланомы Вопросы онкологии. 2019;65(6):920–924.Kit OI, Frantsiyants EM, Bandovkina VA, Kaplieva IV, Kotieva IM, Trepitaki LK, et al. Influence of chronic neurogenic pain on brain neurotransmitter systems of male mice in dynamics of melanoma growth. Problems in Oncology. 2019;65(6):920–924. (In Russ.).Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Черярина Н. Д., Сурикова Е. И., Нескубина И. В. и др. Влияние злокачественного роста и хронической нейрогенной боли на уровень нейростероидов в мозге крыс. Биомедицинская химия. 2020;66(2):151–155. https://doi.org/10.18097/PBMC20206602151Frantsiyants EM, Bandovkina VA, Kaplieva IV, Cheryarina ND, Surikova EI, Neskubina IV, et al. Influence of malignant growth and chronic neurogenic pain on neurosteroid levels in rat brain. Biomeditsinskaya Khimiya. 2020;66(2):151–155. (In Russ.). https://doi.org/10.18097/PBMC20206602151Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Бандовкина В. А., Трепитаки Л. К. и др. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(4):62–70. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190408Frantsiyants EM, Kaplieva IV, Surikova EI, Bandovkina VA, Neskubina IV, Trepitaki LK, et al. Effect of urokinase gene-knockout on growth of melanoma in experiment. Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(4):62–70. (In Russ.). https://doi.org/10.15372/SSMJ20190408Almholt K, Lund LR, Rygaard J, Nielsen BS, Danø K, Rømer J, Johnsen M. Reduced metastasis of transgenic mammary cancer in urokinase-deficient mice. Int J Cancer. 2005;113(4):525–532. https://doi.org/10.1002/ijc.20631Almholt K, Lund LR, Rygaard J, Nielsen BS, Danø K, Rømer J, Johnsen M. Reduced metastasis of transgenic mammary cancer in urokinase-deficient mice. Int J Cancer. 2005;113(4):525–532. https://doi.org/10.1002/ijc.20631Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017;2(53):14–20.Kit OI, Frantsiyants EM, Kotieva IM, Kaplieva IV1, Trepitaki LK1, Bandovkina VA, et al. Some mechanisms of increasing malignancy of B16/F10 melanoma in female mice with chronic pain. Russian Journal of Pain. 2017;2(53):14–20. (In Russ.).Anwer M, Bolkvadze T, Puhakka N, Ndode-Ekane XE, Pitkänen A. Genotype and Injury Effect on the Expression of a Novel Hypothalamic Protein Sushi Repeat-Containing Protein X-Linked 2 (SRPX2). Neuroscience. 2019 Sep 1;415:184–200. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.07.040Anwer M, Bolkvadze T, Puhakka N, Ndode-Ekane XE, Pitkänen A. Genotype and Injury Effect on the Expression of a Novel Hypothalamic Protein Sushi Repeat-Containing Protein X-Linked 2 (SRPX2). Neuroscience. 2019 Sep 1;415:184–200. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.07.040Semina E, Rubina K, Sysoeva V, Rysenkova K, Klimovich P, Plekhanova O, Tkachuk V. Urokinase and urokinase receptor participate in regulation of neuronal migration, axon growth and branching. Eur J Cell Biol. 2016 Sep;95(9):295–310. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2016.05.003Semina E, Rubina K, Sysoeva V, Rysenkova K, Klimovich P, Plekhanova O, Tkachuk V. Urokinase and urokinase receptor participate in regulation of neuronal migration, axon growth and branching. Eur J Cell Biol. 2016 Sep;95(9):295–310. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2016.05.003Aouiss A, Anka Idrissi D, Kabine M, Zaid Y. Update of inflammatory proliferative retinopathy: Ischemia, hypoxia and angiogenesis. Curr Res Transl Med. 2019 May;67(2):62–71. https://doi.org/10.1016/j.retram.2019.01.005Aouiss A, Anka Idrissi D, Kabine M, Zaid Y. Update of inflammatory proliferative retinopathy: Ischemia, hypoxia and angiogenesis. Curr Res Transl Med. 2019 May;67(2):62–71. https://doi.org/10.1016/j.retram.2019.01.005Cammalleri M, Dal Monte M, Pavone V, De Rosa M, Rusciano D, Bagnoli P. The uPAR System as a Potential Therapeutic Target in the Diseased Eye. Cells. 2019 Aug 18;8(8):925. https://doi.org/10.3390/cells8080925Cammalleri M, Dal Monte M, Pavone V, De Rosa M, Rusciano D, Bagnoli P. The uPAR System as a Potential Therapeutic Target in the Diseased Eye. Cells. 2019 Aug 18;8(8):925. https://doi.org/10.3390/cells8080925Hu J, Jo M, Eastman BM, Gilder AS, Bui JD, Gonias SL. uPAR induces expression of transforming growth factor β and interleukin-4 in cancer cells to promote tumor-permissive conditioning of macrophages. Am J Pathol. 2014 Dec;184(12):3384–3393. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.08.003Hu J, Jo M, Eastman BM, Gilder AS, Bui JD, Gonias SL. uPAR induces expression of transforming growth factor β and interleukin-4 in cancer cells to promote tumor-permissive conditioning of macrophages. Am J Pathol. 2014 Dec;184(12):3384–3393. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.08.003Stepanova V, Lebedeva T, Kuo A, Yarovoi S, Tkachuk S, Zaitsev S et al. Nuclear translocation of urokinase-type plasminogen activator. Blood. 2008 Jul 1;112(1):100–110. https://doi.org/10.1182/blood-2007-07-104455Stepanova V, Lebedeva T, Kuo A, Yarovoi S, Tkachuk S, Zaitsev S et al. Nuclear translocation of urokinase-type plasminogen activator. Blood. 2008 Jul 1;112(1):100–110. https://doi.org/10.1182/blood-2007-07-104455Niego B, Medcalf RL. Plasmin-dependent modulation of the blood-brain barrier: a major consideration during tPA-induced thrombolysis? J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Aug;34(8):1283–1296. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2014.99Niego B, Medcalf RL. Plasmin-dependent modulation of the blood-brain barrier: a major consideration during tPA-induced thrombolysis? J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Aug;34(8):1283–1296. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2014.99Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. Hyperfibrinolysis increases bloodbrain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism. Blood. 2016 Nov 17;128(20):2423–2434. https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705384Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. Hyperfibrinolysis increases bloodbrain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism. Blood. 2016 Nov 17;128(20):2423–2434. https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705384Tuttolomondo A, Pinto A, Corrao S, Raimondo D Di, Fernandez P, Sciacca R Di, et al. Immuno-inflammatory and thrombotic/fibrinolytic variables associated with acute ischemic stroke diagnosis. Atherosclerosis. 2009;203:503–508. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.030Tuttolomondo A, Pinto A, Corrao S, Raimondo D Di, Fernandez P, Sciacca R Di, et al. Immuno-inflammatory and thrombotic/fibrinolytic variables associated with acute ischemic stroke diagnosis. Atherosclerosis. 2009;203:503–508. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.030Griemert EV, Schwarzmaier SM, Hummel R, Gölz C, Yang D, Neuhaus W, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 augments damage by impairing fibrinolysis after traumatic brain injury. Ann Neurol. 2019 May;85(5):667–680. https://doi.org/10.1002/ana.25458Griemert EV, Schwarzmaier SM, Hummel R, Gölz C, Yang D, Neuhaus W, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 augments damage by impairing fibrinolysis after traumatic brain injury. Ann Neurol. 2019 May;85(5):667–680. https://doi.org/10.1002/ana.25458

The authors declare that there are no conflicts of interest present.