rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2022-9-2-1rpmj-706Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyСодержание факторов апоптоза в митохондриях клеток коры головного мозга самок мышей С57ВL/6 в динамике роста меланомы В16/F10 на фоне хронической нейрогенной болиLevels of apoptosis factors in mitochondria of brain cortex cells in female С57ВL/6 mice in dynamics of B16/F10 melanoma growth combined with comorbidityhttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Франциянц Елена Михайловна – д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по науке. SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

г. Ростов-на-Дону

Elena M. Frantsiyants – Dr. Sci. (Biol.), professor, Deputy General Director. SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

Rostov-on-Don

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Нескубина Ирина Валерьевна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

Irina V. Neskubina – Cand. Sci. (Biol.), senior research fellow at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037

neskubina.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

Черярина Наталья Дмитриевна – врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243

г. Ростов-на-Дону

Natalia D. Cheryarina – laboratory assistant at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243

Rostov-on-Don

scalolas.92@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Сурикова Екатерина Игоревна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina I. Surikova – Cand. Sci. (Biol.), senior research fellow at the Laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

Rostov-on-Don

sunsur2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2943-7655ШихляроваА. И.ShikhlyarovaA. I.

Шихлярова Алла Ивановна – д.б.н., профессор, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 6271-0717, AuthorID: 482103, Scopus Author ID: 6507723229

г. Ростов-на-Дону

Alla I. Shikhlyarova – Dr. Sci. (Biol.), Professor, senior researcher, Laboratory of Study of Malignant Tumor Pathogenesis. SPIN: 6271-0717, AuthorID: 482103, Scopus Author ID: 6507723229

Rostov-on-Don

shikhliarova.a@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна – д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

г. Ростов-на-Дону

Valeriya A. Bandovkina – Dr. Sci. (Biol.), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

Rostov-on-Don

flora-73@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2713-8598НемашкаловаЛ. А.NemashkalovaL. A.

Немашкалова Людмила Анатольевна – научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 1355-8652, AuthorID: 734146, Scopus Author ID: 7801520904

г. Ростов-на-Дону

Lyidmila A. Nemashkalova – research fellow at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 1355-8652, AuthorID: 734146, Scopus Author ID: 7801520904

Rostov-on-Don

tilde09@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Каплиева Ирина Викторовна – д.м.н., заведующая лабораторией изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116

г. Ростов-на-Дону

Irina V. Kaplieva – Dr. Sci. (Med.), senior researcher of the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116

Rostov-on-Don

kaplirina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

Трепитаки Лидия Константиновна – младший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 2052-1248, AuthorID: 734359

г. Ростов-на-Дону

Lidiya K. Trepitaki – assistant researcher at the laboratory for the study of pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 2052-1248, AuthorID: 734359

Rostov-on-Don

legolab69@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6928-5014КачесоваП. С.KachesovaP. S.

Качесова Полина Сергеевна – научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей. SPIN: 5784-0475, AuthorID: 571595

г. Ростов-на-Дону

Polina S. Kachesova – researcher at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors. SPIN: 5784-0475, AuthorID: 571595

Rostov-on-Don

vnp.kachesova@gmail.comНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation202224032022921020Copyright © Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Шихлярова А.И., Бандовкина В.А., Немашкалова Л.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Качесова П.С., 20222022Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Шихлярова А.И., Бандовкина В.А., Немашкалова Л.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Качесова П.С.Frantsiyants E.M., Neskubina I.V., Cheryarina N.D., Surikova E.I., Shikhlyarova A.I., Bandovkina V.A., Nemashkalova L.A., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Kachesova P.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/706Цель исследования

Цель исследования. Изучить показатели апоптоза в митохондриях клеток коры головного мозга мышей‑самок линии С57ВL/6 в динамике роста меланомы В16/F10, а также в процессе роста меланомы В16/F10 на фоне коморбидной патологии – хронической нейрогенной боли.

Материалы и методы

Материалы и методы. В эксперименте использовали мышей‑самок (n = 168) линии С57ВL/6. Группы: интактная (n = 21); контрольная (n = 21) – создание модели хронической нейрогенной боли (ХНБ); группа сравнения (n = 63) – подкожная трансплантация меланомы B16/F10; основная группа (ХНБ + B16/F10) (n = 63). В образцах митохондрий методом ИФА определяли концентрацию: цитохрома С (нг/мг белка), каспазы 9 (нг/мг белка), регулятор апоптоза (Bcl‑2) (нг/мг белка), апоптоз индуцирующий фактор (AIF) (нг/мг белка), кальция (Са 2+) (мМоль/г белка). Статистический анализ – Statistica 10.0.

Результаты

Результаты. Через 1 неделю роста опухоли на фоне коморбидной патологии ХНБ уровень кальция в митохондриях коры головного мозга животных был в 1,4 раза выше (р < 0,05), чем в этот же срок в группе сравнения, а через 2 недели снизился в 80,1 раза и через 3 недели – в 37,7 раза соответственно. Уровень AIF при росте меланомы на фоне ХНБ по сравнению со значениями в группе сравнения был ниже на 1 и 3 неделях в 25 раз и в 1,8 раза (р < 0,05). Более высокие значения Вcl‑2 были в группе ХНБ + B16/F10 на 2 и 3 неделях в 2 раза и 1,4 раза (р < 0,05) соответственно. Уровень цитохрома С был ниже при росте опухоли на фоне ХНБ 1–3 неделях в 3,2 раза, 1,5 раза (р < 0,05) и 2,8 раза соответственно. Уровень каспазы 9 при росте меланомы на фоне ХНБ через 3 недели превышал значения в группе сравнения в 2,6 раза.

Заключение

Заключение. Сочетание ХНБ и меланомы в организме животного на начальном этапе злокачественного процесса способствуют накоплению кальция и подавлению AIF и цитохрома С в митохондриях коры головного мозга. К терминальному этапу роста опухоли на фоне коморбидной патологии (ХНБ) формируется супрессия большинства звеньев дыхательной цепи митохондрий клеток коры головного мозга.

Purpose of the study

Purpose of the study. To analyze the apoptosis indicators in mitochondria of brain cortex cells in female С57ВL/6 mice in the dynamics of B16/F10 melanoma growth alone and in combination with comorbidity, i.e. chronic neurogenic pain.

Materials and methods

Materials and methods. Female С57ВL/6 mice (n = 168) were used in the experiment. Groups accounted: intact group (n = 21); control group (n = 21) with a model of chronic neurogenic pain (CNP); comparison group (n = 63) with B16/F10 melanoma transplanted subcutaneously; main group (CNP + B16/F10) (n = 63). Levels of cytochrome C (ng/mg protein), caspase 9 (ng/mg protein), Bcl‑2 (ng/mg protein), AIF (ng/mg protein), calcium (Ca 2+) (mMol/g protein) were measured by ELISA in mitochondrial samples. Statistical analysis was performed using the Statistica 10.0 program.

Results

Results. In a week of the tumor growth in presence of comorbidity, i.e. CNP, levels of calcium in murine brain cortex mitochondria were 1.4 times higher (p < 0.05) than in the comparison group at the same time; in 2 weeks the levels declined by 80.1 times and after 3 weeks declined by 37.7 times. Compared to the values in the comparison group AIF levels in animals with CNP+B16/F10 were lower by 25 and 1.8 times (p < 0.05) at weeks 1 and 3, respectively. Higher levels of Вcl‑2 in the group with CNP + B16/F10 were registered at weeks 2 and 3 by 2 and 1.4 times (p < 0.05), respectively. Levels of cytochrome C were decreased in animals with CNP+B16/F10 at weeks 1–3 by 3.2, 1.5 (p < 0.05) and 2.8 times, respectively. Caspase 9 in CNP+B16/F10 after 3 weeks exceeded the values in the comparison group by 2.6 times.

Conclusions

Conclusions. Combination of CNP and melanoma at an early stage in the animal body promotes the accumulation of calcium and suppression of AIF and cytochrome C in mitochondria of the brain cortex. By the terminal stage of tumor growth in presence of comorbidity (CNP), suppression of most units of the respiratory chain of mitochondria of brain cortex cells is formed.

митохондрии клетоккора головного мозгаапоптозмыши-самкиэкспериментальная меланома B16/F10коморбидные заболеванияхроническая нейрогенная больcellular mitochondriabrain cortexapoptosisfemale miceexperimental B16/F10 melanomacomorbiditychronic neurogenic painReferencesBatra D, Malhotra HS, Garg RK, Malhotra KP, Kumar N, Brahma Bhatt ML, et al. The spectrum of malignancies presenting with neurological manifestations: A prospective observational study. J Family Med Prim Care. 2019 Nov;8(11):3726–3735. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_506_19Batra, D., Malhotra, H. S., Garg, R. K., Malhotra, K. P., Kumar, N., Brahma Bhatt, M. L., Verma, R., Sharma, P. K., & Rizvi, I. The spectrum of malignancies presenting with neurological manifestations: A prospective observational study. Journal of family medicine and primary care. 2019; 8(11): 3726–3735. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_506_19.Olson B, Marks DL. Pretreatment Cancer-Related Cognitive Impairment-Mechanisms and Outlook. Cancers (Basel). 2019 May 16;11(5):687. https://doi.org/10.3390/cancers11050687Olson B, Marks DL. Pretreatment Cancer-Related cognitive Impairment—Mechanisms and Outlook. Cancers. 2019; 11: 687. doi: 10.3390/cancers11050687.Burfeind KG, Zhu X, Norgard MA, Levasseur PR, Huisman C, Buenafe AC, et al. Circulating myeloid cells invade the central nervous system to mediate cachexia during pancreatic cancer. Elife. 2020 May 11;9:e54095. https://doi.org/10.7554/eLife.54095Burfeind, K. G., Zhu, X., Norgard, M. A., Levasseur, P. R., Huisman, C., Buenafe, A. C., Olson, B., Michaelis, K. A., Torres, E. R., Jeng, S., McWeeney, S., Raber, J., & Marks, D. L. Circulating myeloid cells invade the central nervous system to mediate cachexia during pancreatic cancer. eLife. 2020; 9: e54095. https://doi.org/10.7554/eLife.54095.Bargiela D, Chinnery PF. Mitochondria in neuroinflammation - Multiple sclerosis (MS), leber hereditary optic neuropathy (LHON) and LHON-MS. Neurosci Lett. 2019 Sep 25;710:132932. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.06.051Bargiela D. , Chinnery P. F. Mitochondria in neuroinflammation - Multiple sclerosis (MS), leber hereditary optic neuropathy (LHON) and LHON-MS. Neurosci Lett. 2019; 710: 132932. doi: 10.1016/j.neulet.2017.06.051.Cavaliere G, Trinchese G, Penna E, Cimmino F, Pirozzi C, Lama A, et al. High-Fat Diet Induces Neuroinflammation and Mitochondrial Impairment in Mice Cerebral Cortex and Synaptic Fraction. Front Cell Neurosci. 2019;13:509. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00509Cavaliere, G., Trinchese, G., Penna, E., Cimmino, F., Pirozzi, C., Lama, A., Annunziata, C., Catapano, A., Mattace Raso, G., Meli, R., Monda, M., Messina, G., Zammit, C., Crispino, M., & Mollica, M. P. High-Fat Diet Induces Neuroinflammation and Mitochondrial Impairment in Mice Cerebral Cortex and Synaptic Fraction. Frontiers in cellular neuroscience. 2019; 13: 509. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00509.Joshi AU, Mochly-Rosen D. Mortal engines: Mitochondrial bioenergetics and dysfunction in neurodegenerative diseases. Pharmacol Res. 2018 Dec;138:2–15. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.08.010Joshi A. U., Mochly-Rosen D. Mortal engines: mitochondrial bioenergetics and dysfunction in neurodegenerative diseases. Pharmacol. Res. 2018; 138: 2–15. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.08.010.Gabandé-Rodríguez E, Gómez de Las Heras MM, Mittelbrunn M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells. 2019 Dec 28;9(1):82. https://doi.org/10.3390/cells9010082Gabandé-Rodríguez, E., Gómez de Las Heras, M. M., & Mittelbrunn, M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells. 2019; 9(1): 82. https://doi.org/10.3390/cells9010082.Патент № 2650587 C1 Российская федерация. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей: № 2017114818 заявл. 26.04.2017: опубл. 16.04.2018. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Котиева И. М. Заявитель ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минестерствы здравоохранения Российской Федерации.Kit O.I., Franciyanc E.M., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Kotieva I.M. Sposob modifikacii hronicheskoj bol'yu zlokachestvennogo rosta melanomy V16 u myshej. Patent na izobretenie RU 2650587 C1, 16.04.2018. Zayavka № 2017114818 ot 26.04.2017. (In Russ).Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы В16/F10 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019;(1(201)):106–111.Kit O.I., Kotieva I.M., Francijanc E.M., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Bandovkina V.A., Neskubina I.V., Surikova E.I., Cherjarina N.D., Pogorelova Ju.A., Nemashkalova L.A. Vlijanie hronicheskoj nejropaticheskoj boli na techenie zlokachestvennogo processa melanomy V16/F10 u samcov myshej. Izvestija vysshih uchebnyh zavedenij. Severo-Kavkazskij region. Serija: Estestvennye nauki. 2019. № 1 (201). S. 106-111.Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1-1):22–28.Egorova M.V., Afanas'ev S.A. Vydelenie mitohondrij iz kletok i tkanej zhivotnyh i cheloveka: Sovremennye metodicheskie priemy. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2011; 26(1-1): 22-28.Розенко Д. А., Шихлярова А. И., Попова Н. Н., Вереникина Е. В., Меньшенина А. П., Арджа А. Ю. и др. Оценка эффективности купирования послеоперационной боли и нормализация адаптационного статуса у пациенток с онкопатологией репродуктивной системы. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(1):14–25. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-1-2Rozenko D.A., Shikhlyarova A.I., Popova N.N., Verenikina E.V., Menshenina A.P., Ardzha A.Yu., Shulga A.V. Efficiency mark postoperative pain management and normalization of adaptation status in patients with reproductive system oncopathology. South Russian Journal of Cancer. 2021;2(1):14-25. (In Russ).Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Бандовкина В. А., Трепитаки Л. К. и др. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(4):62–70. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190408Franciyanc E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Neskubina I.V., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Lesovaya N.S., CHeryarina N.D., Pogorelova YU.A., Nemashkalova L.A. Vliyanie nokauta po genu urokinazy na rost melanomy v eksperimente. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal. 2019. T. 39. № 4. S. 62-70. (In Russ).Emmerzaal TL, Preston G, Geenen B, Verweij V, Wiesmann M, Vasileiou E, et al. Impaired mitochondrial complex I function as a candidate driver in the biological stress response and a concomitant stress-induced brain metabolic reprogramming in male mice. Transl Psychiatry. 2020 Jun 1;10(1):176. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0858-yEmmerzaal, T. L., Preston, G., Geenen, B., Verweij, V., Wiesmann, M., Vasileiou, E., Grüter, F., de Groot, C., Schoorl, J., de Veer, R., Roelofs, M., Arts, M., Hendriksen, Y., Klimars, E., Donti, T. R., Graham, B. H., Morava, E., Rodenburg, R. J., & Kozicz, T. Impaired mitochondrial complex I function as a candidate driver in the biological stress response and a concomitant stress-induced brain metabolic reprogramming in male mice. Translational psychiatry. 2020; 10(1): 176. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0858-y.Picard M, McEwen BS. Psychological Stress and Mitochondria: A Systematic Review. Psychosom Med. 2018 Mar;80(2):141–153. https://doi.org/10.1097/PSY.0000000000000545Picard M, McEwen BS. Psychological stress and mitochondria: a systematic review. Psychosom. Med. 2018; 80: 141–153. doi: 10.1097/PSY.0000000000000545.Umemoto T, Hashimoto M, Matsumura T, Nakamura-Ishizu A, Suda T. Ca2+-mitochondria axis drives cell division in hematopoietic stem cells. J Exp Med. 2018 Aug 6;215(8):2097–2113. https://doi.org/10.1084/jem.20180421Umemoto, T., Hashimoto, M., Matsumura, T., Nakamura-Ishizu, A., & Suda, T. Ca2+-mitochondria axis drives cell division in hematopoietic stem cells. The Journal of experimental medicine. 2018; 215(8): 2097–2113. doi:10.1084/jem.20180421.Pivovarova NB, Andrews SB. Calcium-dependent mitochondrial function and dysfunction in neurons. FEBS J. 2010 Sep;277(18):3622–3636. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07754.xPivovarova, N. B., & Andrews, S. B. Calcium-dependent mitochondrial function and dysfunction in neurons. The FEBS journal. 2010; 277(18): 3622–3636. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07754.x.Rossi A, Pizzo P, Filadi R. Calcium, mitochondria and cell metabolism: A functional triangle in bioenergetics. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019 Jul;1866(7):1068–1078. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.10.016Rossi A., Pizzo P., Filadi R. Calcium, mitochondria and cell metabolism: A functional triangle in bioenergetics. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019; 1866(7): 1068-1078. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.016.Llorente-Folch I, Rueda CB, Pardo B, Szabadkai G, Duchen MR, Satrustegui J. The regulation of neuronal mitochondrial metabolism by calcium. J Physiol. 2015 Aug 15;593(16):3447–3462. https://doi.org/10.1113/JP270254Llorente-Folch, I., Rueda, C.B. , Pardo, B. , Szabadkai, G. , Duchen, M.R. , Satrustegui, J. The regulation of neuronal mitochondrial metabolism by calcium. Journal of Physiology. 2015; 593(16): 3447-3462. doi: 10.1113/JP270254.Rangaraju V, Calloway N, Ryan TA. Activity-driven local ATP synthesis is required for synaptic function. Cell. 2014 Feb 13;156(4):825–835. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.12.042Rangaraju V., Calloway N., Ryan Timothy A., Activity-Driven Local ATP Synthesis Is Required for Synaptic Function. Cell. 2014; 156(4): 825-835. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.042.Shen S-M, Guo M, Xiong Z, Yu Y, Zhao X-Y, Zhang F-F, et al. AIF inhibits tumor metastasis by protecting PTEN from oxidation. EMBO Rep. 2015 Nov;16(11):1563–1580. https://doi.org/10.15252/embr.201540536Shen S.M., Guo M., Xiong Z., Yu Y., Zhao X.Y., Zhang F.F. AIF inhibits tumor metastasis by protecting PTEN from oxidation. EMBO Reports. 2015; 16(11): 1563–1580. doi: 10.15252/embr.201540536.Li T, Li K, Zhang S, Wang Y, Xu Y, Cronin SJF, et al. Overexpression of apoptosis inducing factor aggravates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice. Cell Death Dis. 2020 Jan 30;11(1):77. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2280-zLi T., Li K., Zhang S., Wang Y., Xu Y., Cronin S.J.F. Overexpression of apoptosis inducing factor aggravates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice. Cell Death & Disease. 2020; 11(1): 77. doi: 10.1038/s41419-020-2280-z.Delavallée L, Mathiah N, Cabon L, Mazeraud A, Brunelle-Navas M-N, Lerner LK, et al. Mitochondrial AIF loss causes metabolic reprogramming, caspase-independent cell death blockade, embryonic lethality, and perinatal hydrocephalus. Mol Metab. 2020 Oct;40:101027. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101027Delavallée, L., Mathiah, N., Cabon, L., Mazeraud, A., Brunelle-Navas, M. N., Lerner, L. K., Tannoury, M., Prola, A., Moreno-Loshuertos, R., Baritaud, M., Vela, L., Garbin, K., Garnier, D., Lemaire, C., Langa-Vives, F., Cohen-Salmon, M., Fernández-Silva, P., Chrétien, F., Migeotte, I., & Susin, S. A. Mitochondrial AIF loss causes metabolic reprogramming, caspase-independent cell death blockade, embryonic lethality, and perinatal hydrocephalus. Molecular metabolism. 2020; 40: 101027. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101027.Hangen E, Féraud O, Lachkar S, Mou H, Doti N, Fimia GM, et al. Interaction between AIF and CHCHD4 Regulates Respiratory Chain Biogenesis. Mol Cell. 2015 Jun 18;58(6):1001–1014. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2015.04.020Hangen E., Feraud O., Lachkar S., Mou H., Doti N., Fimia G.M. Interaction between AIF and CHCHD4 regulates respiratory chain biogenesis. Molecular Cell. 2015; 58(6): 1001–1014. doi: 10.1016/j.molcel.2015.04.020.Bano D, Prehn JHM. Apoptosis-Inducing Factor (AIF) in Physiology and Disease: The Tale of a Repented Natural Born Killer. EBioMedicine. 2018 Apr;30:29–37. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.03.016Bano, D., & Prehn, J. Apoptosis-Inducing Factor (AIF) in Physiology and Disease: The Tale of a Repented Natural Born Killer. EBioMedicine. 2018; 30: 29–37. doi:10.1016/j.ebiom.2018.03.016.Anilkumar U, Khacho M, Cuillerier A, Harris R, Patten DA, Bilen M, et al. MCL-1Matrix maintains neuronal survival by enhancing mitochondrial integrity and bioenergetic capacity under stress conditions. Cell Death Dis. 2020 May 5;11(5):321. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2498-9Anilkumar, U., Khacho, M., Cuillerier, A., Harris, R., Patten, D. A., Bilen, M., Iqbal, M. A., Guo, D. Y., Trudeau, L. E., Park, D. S., Harper, M. E., Burelle, Y., & Slack, R. S. MCL-1Matrix maintains neuronal survival by enhancing mitochondrial integrity and bioenergetic capacity under stress conditions. Cell death & disease. 2020; 11(5): 321. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2498-9.González-Arzola K, Díaz-Quintana A, Rivero-Rodríguez F, Velázquez-Campoy A, De la Rosa MA, Díaz-Moreno I. Histone chaperone activity of Arabidopsis thaliana NRP1 is blocked by cytochrome c. Nucleic Acids Res. 2017 Feb 28;45(4):2150–2165. https://doi.org/10.1093/nar/gkw1215González-Arzola, K., Díaz-Quintana, A., Rivero-Rodríguez, F., Velázquez-Campoy, A., De la Rosa, M. A., & Díaz-Moreno, I. Histone chaperone activity of Arabidopsis thaliana NRP1 is blocked by cytochrome c. Nucleic acids research. 2017; 45(4): 2150–2165. https://doi.org/10.1093/nar/gkw1215.Pérez-Mejías G, Guerra-Castellano A, Díaz-Quintana A, De la Rosa MA, Díaz-Moreno I. Cytochrome c: Surfing Off of the Mitochondrial Membrane on the Tops of Complexes III and IV. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:654–660. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2019.05.002Pérez-Mejías, G., Guerra-Castellano, A., Díaz-Quintana, A., De la Rosa, M. A., & Díaz-Moreno, I. Cytochrome c: Surfing Off of the Mitochondrial Membrane on the Tops of Complexes III and IV. Computational and structural biotechnology journal. 2019; 17: 654–660. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2019.05.002.Mahapatra G, Varughese A, Ji Q, Lee I, Liu J, Vaishnav A, et al. Phosphorylation of Cytochrome c Threonine 28 Regulates Electron Transport Chain Activity in Kidney: IMPLICATIONS FOR AMP KINASE. J Biol Chem. 2017 Jan 6;292(1):64–79. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.744664Mahapatra, G., Varughese, A., Ji, Q., Lee, I., Liu, J., Vaishnav, A., Sinkler, C., Kapralov, A. A., Moraes, C. T., Sanderson, T. H., Stemmler, T. L., Grossman, L. I., Kagan, V. E., Brunzelle, J. S., Salomon, A. R., Edwards, B. F., & Hüttemann, M. Phosphorylation of Cytochrome c Threonine 28 Regulates Electron Transport Chain Activity in Kidney: IMPLICATIONS FOR AMP KINASE. The Journal of biological chemistry. 2017; 292(1): 64–79. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.744664.Wan J, Kalpage HA, Vaishnav A, Liu J, Lee I, Mahapatra G, et al. Regulation of Respiration and Apoptosis by Cytochrome c Threonine 58 Phosphorylation. Sci Rep. 2019 Nov 1;9(1):15815. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52101-zWan, J., Kalpage, H. A., Vaishnav, A., Liu, J., Lee, I., Mahapatra, G., Turner, A. A., Zurek, M. P., Ji, Q., Moraes, C. T., Recanati, M. A., Grossman, L. I., Salomon, A. R., Edwards, B., & Hüttemann, M. Regulation of Respiration and Apoptosis by Cytochrome c Threonine 58 Phosphorylation. Scientific reports. 2019; 9(1): 15815. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52101-z.Mishra OP, Randis T, Ashraf QM, Delivoria-Papadopoulos M. Hypoxia-induced Bax and Bcl-2 protein expression, caspase-9 activation, DNA fragmentation, and lipid peroxidation in mitochondria of the cerebral cortex of newborn piglets: the role of nitric oxide. Neuroscience. 2006 Sep 1;141(3):1339–1349. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.05.005Mishra OP, Randis T, Ashraf QM, Delivoria-Papadopoulos M. Hypoxia-induced Bax and Bcl-2 protein expression, caspase-9 activation, DNA fragmentation, and lipid peroxidation in mitochondria of the cerebral cortex of newborn piglets: the role of nitric oxide. Neuroscience. 2006; 141(3): 1339-49. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.05.005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.