rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2022-9-2-4rpmj-743Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyИсследование противоопухолевой активности 2-хинолин-2-ил-производного 1,3-трополона в экспериментеStudy of biological activity of 2-quinoline-2-yl-derivative 1,3-tropolone in experimenthttps://orcid.org/0000-0002-3036-6199ЛукбановаЕ. А.LukbanovaE. A.

Лукбанова Екатерина Алексеевна – научный сотрудник. SPIN: 4078-4200, AuthorID: 837861

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Ekaterina A. Lukbanova – researcher. SPIN: 4078-4200, AuthorID: 837861

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037

katya.samarskaja@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3561-098XДженковаЕ. А.DzhenkovaE. A.

Дженкова Елена Алексеевна – д.б.н., доцент, ученый секретарь. SPIN: 6206-6222, AuthorID: 697354, ResearcherID: K-9622-2014, Scopus Author ID: 6507889745

г. Ростов-на-Дону

Elena A. Dzhenkova – Dr. Sci. (Biol.), associate professor, scientific secretary. SPIN: 6206-6222, AuthorID: 697354, ResearcherID: K-9622-2014, Scopus Author ID: 6507889745

Rostov-on-Don

info@cancersp.comhttps://orcid.org/0000-0003-0676-0871ГончароваА. С.GoncharovaA. S.

Гончарова Анна Сергеевна – к.б.н., заведующая лабораторией. SPIN: 7512-2039, AuthorID: 553424

г. Ростов-на-Дону

Anna S. Goncharova – Cand. Sci. (Biol.), head of laboratory. SPIN: 7512-2039, AuthorID: 553424

Rostov-on-Don

fateyeva_a_s@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1397-837XМаксимовА. Ю.MaksimovA. Yu.

Максимов Алексей Юрьевич – д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по перспективным научным разработкам. SPIN: 7322-5589, AuthorID: 710705, Scopus Author ID: 56579049500

г. Ростов-на-Дону

Alexei Yu. Maksimov – Dr. Sci. (Med.), professor, deputy general director for advanced scientific research of the department of oncourology. SPIN: 7322-5589, AuthorID: 710705, Scopus Author ID: 56579049500

Rostov-on-Don

rnioi@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7553-6550КомароваЕ. Ф.KomarovaE. F.

Комарова Екатерина Федоровна – профессор РАН, д.б.н., ведущий научный сотрудник. SPIN: 1094-3139, AuthorID: 348709, ResearcherID: T-4520-2019

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina F. Кomarova – professor of Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Biol.), professor, senior research fellow. SPIN: 1094-3139, AuthorID: 348709, ResearcherID: T-4520-2019

Rostov-on-Don

katitako@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6096-503XМинкинВ. И.MinkinV. I.

Минкин Владимир Исаакович – академик РАН, д.х.н., научный руководитель. SPIN: 1226-7767, AuthorID: 45587

г. Ростов-на-Дону

Vladimir I. Minkin – academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Chem.), scientific supervisor. SPIN: 1226-7767, AuthorID: 45587

Rostov-on-Don

minkin@ipoc.sfedu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3180-1762СаяпинЮ. А.SayapinYu. A.

Саяпин Юрий Анатольевич – к.х.н., руководитель лаборатории. SPIN: 4877-3959, AuthorID: 121929

г. Ростов-на-Дону

Yury A. Sayapin – Cand. Sci. (Chem.), head of laboratory. SPIN: 4877-3959, AuthorID: 121929

Rostov-on-Don

sayapinscience@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7593-1334ГусаковЕ. А.GusakovE. A.

Гусаков Евгений Александрович – научный сотрудник. SPIN: 1690-9488, AuthorID: 789745

г. Ростов-на-Дону

Evgeny A. Gusakov – researcher, research institute of physical and organic chemistry. SPIN: 1690-9488, AuthorID: 789745

Rostov-on-Don

gusakovevgeniy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3436-1325КурбановаЛ. З.KurbanovaL. Z.

Курбанова Луиза Зулкаидовна – младший научный сотрудник. SPIN: 9060-4853, AuthorID: 1020533

г. Ростов-на-Дону

Luiza Z. Kurbanova – junior researcher. SPIN: 9060-4853, AuthorID: 1020533

Rostov-on-Don

luizacurbanowa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9337-5535КиблицкаяА. А.KiblitskayaA. A.

Киблицкая Александра Андреевна – научный сотрудник. SPIN: 2437-4102, AuthorID: 610872

г. Ростов-на-Дону

Alexandra A. Kiblitskaya – researcher. SPIN: 2437-4102, AuthorID: 610872

Rostov-on-Don

kibaleand@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0088-2990ЗаикинаЕ. В.ZaikinaE. V.

Заикина Екатерина Владиславовна – младший научный сотрудник. SPIN: 4000-4369, AuthorID: 1045258

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina V. Zaikina – junior researcher. SPIN: 4000-4369, AuthorID: 1045258

Rostov-on-Don

katherine_bio@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8734-9210МиндарьМ. В.MindarM. V.

Миндарь Мария Вадимовна – младший научный сотрудник. SPIN: 5148-0830, AuthorID: 1032029

г. Ростов-на-Дону

Maria V. Mindar – junior researcher. SPIN: 5148-0830, AuthorID: 1032029

Rostov-on-Don

m.v.mindar@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2302-3542ВолошинМ. В.VoloshinM. V.

Волошин Марк Витальевич – врач-онколог. SPIN: 6122-4084, AuthorID: 969003

г. Ростов-на-Дону

Mark V. Voloshin – oncologist. SPIN: 6122-4084, AuthorID: 969003

Rostov-on-Don

markvoloshin95@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8857-9691ШапошниковА. В.ShaposhnikovA. V.

Шапошников Александр Васильевич – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник торакоабдоминального отдела. SPIN: 8756-9438, AuthorID: 712823

г. Ростов-на-Дону

Alexander V. Shaposhnikov – Dr. Sci. (Med.), professor, chief researcher of the thoracoabdominal department. SPIN: 8756-9438, AuthorID: 712823

Rostov-on-Don

rnioi@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6605-3573ЛысенкоИ. Б.LysenkoI. B.

Лысенко Ирина Борисовна – д.м.н., профессор, заведующая отделением онкогематологии. SPIN: 9510-3504, AuthorID: 794669

г. Ростов-на-Дону

Irina B. Lysenko – Dr. Sci. (Med.), professor, head of the department of oncohematology. SPIN: 9510-3504, AuthorID: 794669

Rostov-on-Don

iralyss@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6323-4862НиколаеваН. В.NikolaevaN. V.

Николаева Надежда Владимировна – д.м.н., врач-онкогематолог. SPIN: 4295-5920, AuthorID: 733869

г. Ростов-на-Дону

Nadezhda V. Nikolaeva – Dr. Sci. (Med.), oncohematologist. SPIN: 4295-5920, AuthorID: 733869

Rostov-on-Don

nadya.nikolaeva.74@bk.ruНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian FederationНИИ ФОХ Южный Федеральный университетРоссияResearch Institute of Physical and Organic Chemistry of the Southern Federal UniversityRussian FederationЮжный научный центр РАНРоссияSouthern Scientific Center of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202224032022925064Copyright © Лукбанова Е.А., Дженкова Е.А., Гончарова А.С., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф., Минкин В.И., Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Курбанова Л.З., Киблицкая А.А., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Волошин М.В., Шапошников А.В., Лысенко И.Б., Николаева Н.В., 20222022Лукбанова Е.А., Дженкова Е.А., Гончарова А.С., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф., Минкин В.И., Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Курбанова Л.З., Киблицкая А.А., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Волошин М.В., Шапошников А.В., Лысенко И.Б., Николаева Н.В.Lukbanova E.A., Dzhenkova E.A., Goncharova A.S., Maksimov A.Y., Komarova E.F., Minkin V.I., Sayapin Y.A., Gusakov E.A., Kurbanova L.Z., Kiblitskaya A.A., Zaikina E.V., Mindar M.V., Voloshin M.V., Shaposhnikov A.V., Lysenko I.B., Nikolaeva N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/743Цель исследования

Цель исследования. Изучение противоопухолевого эффекта 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона в отношении подкожных PDX‑моделей рака легкого человека.

Материал и методы

Материал и методы. Исследуемый трополон синтезирован методом расширения о‑хинонового цикла. Оценку его токсических эффектов проводили на основании данных о выживаемости, отклонениях в состоянии здоровья самок мышей Balb/c Nude. Исследование противоопухолевой активности трополона проводилось на подкожных PDX‑моделях (PatientDerived Xenograft) плоскоклеточного рака легкого человека на мышах линии Balb/c Nude. При этом учитывали средний объем опухолевых узлов и показатель торможения роста опухоли – ТРО (%). Помимо этого, проводили биохимический анализ крови мышей‑реципиентов и гистологическое исследование опухолевого материала.

Результаты

Результаты. При проведении исследования токсических эффектов трополона не было выявлено летальной дозы. Наибольшее торможение роста опухоли – 73,5 и 74,4 % для самок и самцов соответственно – наблюдалось на 36‑е сутки эксперимента в 5 группе, которой вводили 2,75 мг/г трополона. В данной группе средние объемы у самок достигали максимального значения – 431,3 ± 1,1 мм3 на 33‑е сутки эксперимента, у самцов – 428,9 ± 1,7 мм3 на 30‑й день, после чего уменьшались. Проведенные биохимический анализ крови и гистологическое исследование опухолевой ткани мышей‑реципиентов отражают выраженность противоопухолевого эффекта от дозы исследуемого трополона.

Заключение

Заключение. Таким образом, в ходе исследований была продемонстрирована противоопухолевая активность 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона в отношении подкожных PDX‑моделей НМРЛ человека. Выявленные зависимости могут быть использованы в дальнейшем для поиска эффективных режимов применения данного соединения в клинической практике.

Purpose of the study

Purpose of the study. Was to reveal the antitumor effect of 2‑(6,8‑dimethyl‑5‑nitro‑4‑chloroquinoline‑2‑yl)‑5,6,7‑trichloro‑1,3‑tropolone in subcutaneous PDX models of human lung cancer.

Material and methods

Material and methods. The studied tropolone was synthesized using a method of expanding the o‑quinone cycle. Assess to it’s toxic effects was given by the survival and changes in the health status of female Balb/c Nude mice. Antitumor tropolone effects were studied in subcutaneous patient‑derived xenograft (PDX) models of human squamous cell lung cancer in Balb/c Nude mice. The average volumes of tumor nodes and tumor growth inhibition (TGI %) rate were taken into account. Biochemical blood tests and histological analysis of the tumor material were performed in recipient mice.

Results

Results. An analysis of acute tropolone toxic effects did not reveal the lethal dose. The maximal TGI was observed on day 36 of the experiment in group 5 which have received 2.75 mg/g tropolone and accounted 73.5 % for females and 74.4 % for males. The average tumor volumes in females of this group were 431.3 ± 1,1 mm3 on day 33 of the experiment, in males – 428.9 ± 1,7 mm3 on day 30, and then the tumor volumes declined. The biochemical analysis of blood and histological examination of the tumor tissue of recipient mice reflect the severity of the antitumor effect on the dose of the studied tropolone.

Conclusion

Conclusion. The research demonstrated the antitumor activity of 2‑(6,8‑dimethyl‑5‑nitro‑4‑chloroquinoline‑2‑yl)‑5,6,7‑trichloro‑1,3‑tropolone against subcutaneous PDX models of human NSCLC. The revealed tendencies can be used to search for effective modes of the compound application in clinical practice.

трополоныпротивоопухолевая активностьмыши линии Balb/c Nudeксенографтдозозависимые эффектытоксическое влияниенемелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)tropolonesantitumor activityBalb/c Nude micexenograftdose dependent effectstoxic effectnon-small-cell lung carcinoma (NSCLC)Синтез исследуемого соединения осуществляли в рамках реализации Государственного задания ЮНЦ РАН № 01201354239 при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Государственное задание в области научной деятельности, проект № 0852-2020-0031). Исследования in vivo проводили в рамках государственного задания № 121031100253-3 «Изучение противоопухолевой активности фармакологических субстанций in vivo и in vitro».The studied compound was synthesized as part of implementation of the SSC RAS State task No. 01201354239, with financial support of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (State task in science, project No. 0852-2020-0031). Studies in vivo were performed as part of the State task No. 121031100253-3 “Study of antitumor activity of pharmacological substances in vivo and in vitro”.ReferencesКит О. И., Франциянц Е. М., Меньшенина А. П., Моисеенко Т. И., Ушакова Н. Д., Попова Н. Н. и др. Роль плазмофереза и ксенонтерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки. Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. 2016;(117):472–486.Kit OI, Frantsiyants EM, Menshenina AP, Moiseenko TI, Ushakova ND, Popova NN, et al. Role of plasmapheresis and xenon therapy in correcting the acute effects of surgical menopause in patients with cervical cancer. Polythematic online electronic scientific journal of the Kuban State Agrarian University. 2016;(117):472–486. (In Russ.).Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Lung and Bronchus Cancer. 2019. Доступно по: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html, Дата обращения: 23.03.2022.National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Lung and Bronchus Cancer. 2019. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html, Accessed: 23.03.2022.Gonzalez‑Rajal A, Hastings JF, Watkins DN, Croucher DR, Burgess A. Breathing New Life into the Mechanisms of Platinum Resistance in Lung Adenocarcinoma. Front Cell Dev Biol. 2020;8:305. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00305Gonzalez‑Rajal A, Hastings JF, Watkins DN, Croucher DR, Burgess A. Breathing New Life into the Mechanisms of Platinum Resistance in Lung Adenocarcinoma. Front Cell Dev Biol. 2020;8:305. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00305Бурнашева Е. В., Шатохин Ю. В., Снежко И. В., Мацуга А. А. Поражение почек при противоопухолевой терапии. Нефрология. 2018;22(5):17–24. https://doi.org/10.24884/1561‑6274‑2018‑22‑5‑17‑24Burnasheva EV, Shatokhin YuV, Snezhko IV, Matsuga AA. Kidney injury in cancer therapy. Nephrology (Saint‑Petersburg). 2018;22(5):17–24. (In Russ.). https://doi.org/10.24884/1561‑6274‑2018‑22‑5‑17‑24Kit OI, Shikhlyarova AI, Maryanovskaya GY, Barsukova LP, Kuzmenko TS, Zhukova GV, et al. Theory of health: successful translation into the real life. General biological prerequisites. Cardiometry. 2015;(7):11–17. https://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.1117Kit OI, Shikhlyarova AI, Maryanovskaya GY, Barsukova LP, Kuzmenko TS, Zhukova GV, et al. Theory of health: successful translation into the real life. General biological prerequisites. Cardiometry. 2015;(7):11–17. https://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.1117Haney SL, Allen C, Varney ML, Dykstra KM, Falcone ER, Colligan SH, et al. Novel tropolones induce the unfolded protein response pathway and apoptosis in multiple myeloma cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76085–76098. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18543Haney SL, Allen C, Varney ML, Dykstra KM, Falcone ER, Colligan SH, et al. Novel tropolones induce the unfolded protein response pathway and apoptosis in multiple myeloma cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76085–76098. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18543Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Maldonado EN, Patnaik J, Mullins MR, Lemasters JJ. Free tubulin modulates mitochondrial membrane potential in cancer cells. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10192–10201. https://doi.org/10.1158/0008‑5472.CAN‑10‑2429Maldonado EN, Patnaik J, Mullins MR, Lemasters JJ. Free tubulin modulates mitochondrial membrane potential in cancer cells. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10192–10201. https://doi.org/10.1158/0008‑5472.CAN‑10‑2429Kurek J, Kwaśniewska‑Sip P, Myszkowski K, Cofta G, Barczyński P, Murias M, et al. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Chem Biol Drug Des. 2019 Sep;94(5):1930–1943. https://doi.org/10.1111/cbdd.13583Kurek J, Kwaśniewska‑Sip P, Myszkowski K, Cofta G, Barczyński P, Murias M, et al. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Chem Biol Drug Des. 2019 Sep;94(5):1930–1943. https://doi.org/10.1111/cbdd.13583Ido Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.xIdo Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.xZhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Патент РФ. RU 2741311 C1. Заявка № 2020123736 от 17.07.20 г. Минкин В. И., Кит О. И., Гончарова А. С., Лукбанова Е. А., Саяпин Ю. А., Гусаков Е. А. и др. Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2741311C1.pdf, Дата обращения: 23.03.2022.Patent of the Russian Federation. RU 2741311 C1. Application No. 2020123736 dated 17.07.20 Minkin VI, Kit OI, Goncharova AS, Lukyanova EA, Sayapin YuA, Gusakov EA., et al. A drug with cytotoxic activity against cell culture of non‑small cell lung cancer A 549. Available at: https://patenton.ru/patent/RU2741311C1.pdf, Accessed: 23.03.2022. (In Russ.).Li L‑H, Wu P, Lee J‑Y, Li P‑R, Hsieh W‑Y, Ho C‑C, et al. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib‑resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104203Li L‑H, Wu P, Lee J‑Y, Li P‑R, Hsieh W‑Y, Ho C‑C, et al. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib‑resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104203Патент RU № 2712916, опубл. 03.02.2020, Бюл. № 4. Колесников Е. Н., Лукбанова Е. А., Ванжа Л. В., Максимов А. Ю., Кит С. О., Гончарова А. С. и др. Способ проведения наркоза у мышей Balb/c Nude при оперативных вмешательствах. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2712916C1.pdf, Дата обращения: 23.03.2022.Patent RU No. 2712916, publ. 03.02.2020, Byul. No. 4. Kolesnikov EN, Lukyanova EA, Vanzha LV, Maksimov AYu, Kit SO, Goncharova AS, et al. The method of anesthesia in Balb/c Nude mice during surgical interventions. Available at: https://patenton.ru/patent/RU2712916C1.pdf, Accessed: 23.03.2022. (In Russ.).Трещалина Е. М., Жукова О. С., Герасимова Г. К., Андронова Н. В., Гарин А. М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р. У. М: Медицина, 2005, 637–651 с.Treshchalina EM, Zhukova OS, Gerasimova GK, Andronova NV, Garin AM. Methodological guidelines for the study of antitumor activity of pharmacological substances. In: Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Ed. by Khabrieva RU. Moscow: Medicine, 2005, 637–651 p. (In Russ.).Чибуновский В. А. Интерпретация результатов клинико‑биохимических лабораторных исследований. Алматы, 1998.Chibunovsky VA. Interpretation of the results of clinical and biochemical laboratory studies. Almaty, 1998.Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6Лукбанова Е. А., Заикина Е. В., Саяпин Ю. А., Гусаков Е. А., Филиппова С. Ю., Златник Е. Ю. и др. Оценка противоопухолевого эффекта 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона на подкожных ксенографтах культуры опухолевых клеток А‑549. Альманах клинической медицины. 2021;49(6):396–404. https://doi.org/10.18786/2072‑0505‑2021‑49‑021Lukyanova EA, Zaikina EV, Sayapin YuA, Gusakov EA, Filippova SYu, Zlatnik EYu, et al. Assessment of an antitumor effect of 2‑(6,8‑dimethyl‑5‑nitro‑4‑chloroquinoline‑2‑yl)‑5,6,7‑trichloro‑1,3‑tropolone in A‑549 tumor cell subcutaneous xenografts. Almanac of Clinical Medicine. 2021;49(6):396–404. https://doi.org/10.18786/2072‑0505‑2021‑49‑021Заборовский А. В., Кокорев А. В., Бродовская Е. П., Фирстов С. А., Минаева О. В., Куликов О. А. и др. Направленная доставка доксорубицина с помощью экзогенных биосовместимых нановекторов при экспериментальных неоплазиях. Вестник Мордовского университета. 2017;27(1):93–107. https://doi.org/10.15507/0236‑2910.027.201701.093‑107Zaborovsky AV, Kokorev AV, Brodovskaya EP, Firstov SA, Minaeva OV, Kulikov OA, et al. Targeted delivery of doxorubicin using exogenous biocompatible nanovectors in experimental neoplasias. Bulletin of the Mordovian University. 2017;27(1):93–107. (In Russ.). https://doi.org/10.15507/0236‑2910.027.201701.093‑107Ido Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.xIdo Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.xChen S‑M, Wang B‑Y, Lee C‑H, Lee H‑T, Li J‑J, Hong G‑C, et al. Hinokitiol up‑regulates miR‑494‑3p to suppress BMI1 expression and inhibits self‑renewal of breast cancer stem/progenitor cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76057–76068. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18648Chen S‑M, Wang B‑Y, Lee C‑H, Lee H‑T, Li J‑J, Hong G‑C, et al. Hinokitiol up‑regulates miR‑494‑3p to suppress BMI1 expression and inhibits self‑renewal of breast cancer stem/progenitor cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76057–76068. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18648Lee Y‑S, Choi K‑M, Kim W, Jeon Y‑S, Lee Y‑M, Hong J‑T, et al. Hinokitiol inhibits cell growth through induction of S‑phase arrest and apoptosis in human colon cancer cells and suppresses tumor growth in a mouse xenograft experiment. J Nat Prod. 2013 Dec 27;76(12):2195–2202. https://doi.org/10.1021/np4005135Lee Y‑S, Choi K‑M, Kim W, Jeon Y‑S, Lee Y‑M, Hong J‑T, et al. Hinokitiol inhibits cell growth through induction of S‑phase arrest and apoptosis in human colon cancer cells and suppresses tumor growth in a mouse xenograft experiment. J Nat Prod. 2013 Dec 27;76(12):2195–2202. https://doi.org/10.1021/np4005135Seo JS, Choi YH, Moon JW, Kim HS, Park S‑H. Hinokitiol induces DNA demethylation via DNMT1 and UHRF1 inhibition in colon cancer cells. BMC Cell Biol. 2017 Feb 27;18(1):14. https://doi.org/10.1186/s12860‑017‑0130‑3Seo JS, Choi YH, Moon JW, Kim HS, Park S‑H. Hinokitiol induces DNA demethylation via DNMT1 and UHRF1 inhibition in colon cancer cells. BMC Cell Biol. 2017 Feb 27;18(1):14. https://doi.org/10.1186/s12860‑017‑0130‑3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.