rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2022-9-1-3rpmj-746Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyИнгибирование роста подкожных ксенотрансплататов, полученных от пациентов с колоректальным раком, при применении комбинации ингибитора сигнального пути Wnt и 5-фторурацилаInhibition of growth of colorectal cancer patient-derived subcutaneous xenografts using combined Wnt signaling pathway inhibitor and 5‑fluorouracilhttps://orcid.org/0000-0003-0676-0871ГончароваА. С.GoncharovaA. S.

Гончарова Анна Сергеевна – к.б.н., заведующая Испытательным лабораторным центром, SPIN: 7512-2039, AuthorID: 553424, Scopus Author ID: 56579049500

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Anna S. Goncharova – Cand. Sci. (Biol.), head of the Testing Laboratory Center, SPIN: 7512-2039, AutorID: 553424. Scopus AutorID: 56579049500

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

fateyeva_a_s@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7823-3865ГалинаА. В.GalinaA. V.

Галина Анастасия Владимировна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра, SPIN: 9171-4476, AuthorID: 1071933

г. Ростов-на-Дону

Anastasia V. Galina – junior researcher of the Testing Laboratory Center, SPIN: 9171-4476, AutorID: 1071933

Rostov-on-Don

volkovaav58@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3753-4463ХодаковаД. В.KhodakovaD. V.

Ходакова Дарья Владиславовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра, SPIN: 8718-3983, AuthorID: 1056414

г. Ростов-на-Дону

Daria V. Khodakova – junior researcher of the Testing Laboratory Center, SPIN: 8718-3983, AutorID: 1056414

Rostov-on-Don

khodakovadv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1413-6406ЕгоровГ. Ю.EgorovG. Yu.

Егоров Георгий Юрьевич – аспирант 2 года, SPIN: 5779-2753, AuthorID: 1083055

г. Ростов-на-Дону

Georgy Yu. Egorov – graduate student 2 years, SPIN: 5779-2753, AutorID: 1083055

Rostov-on-Don

egorovgu@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1397-837XМаксимовА. Ю.MaksimovA. Yu.

Максимов Алексей Юрьевич – д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по перспективным научным разработкам, SPIN: 7322-5589, AuthorID: 710705, Scopus Author ID: 56579049500

г. Ростов-на-Дону

Aleksey Yu. Maksimov – Dr. Sci. (Med.), professor, deputy general director for advanced research and development, SPIN: 7322-5589, AutorID: 710705.Scopus AutorID: 56579049500

Rostov-on-Don

rnioi@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9749-709XКолесниковЕ. Н.KolesnikovE. N.

Колесников Евгений Николаевич – д.м.н., заведующий отделением абдоминальной онкологии №1 с группой рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, SPIN: 8434-6494, AuthorID: 347457

г. Ростов-на-Дону

Evgeniy N. Kolesnikov – Dr. Sci. (Med.), head of the department of abdominal oncology No. 1 with a group of X-ray endovascular methods of diagnosis and treatment, SPIN: 8434-6494, AutorID: 347457

Rostov-on-Don

bony91@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7553-6550КомароваЕ. Ф.KomarovaE. F.

Комарова Екатерина Федоровна – д.б.н., профессор РАН, старший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; заведующая кафедрой биомедицины (и психофизиологии) ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России, SPIN: 1094-3139, AuthorID: 348709

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina F. Komarova – Dr. Sci. (Biol.), professor RAN, senior researcher; head of the Department of Biomedicine (and Psychophysiology), SPIN: 1094-3139, AutorID: 348709

Rostov-on-Don

katitako@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9337-5535КиблицкаяА. А.KiblitskayaA. A.

Киблицкая Александра Андреевна – научный сотрудник Испытательного лабораторного центра, SPIN: 2437-4102, AuthorID: 610872

г. Ростов-на-Дону

Alexandra A. Kiblitskaya – researcher at the Testing Laboratory Center, SPIN: 2437-4102, AutorID: 610872

Rostov-on-Don

kibaleand@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0088-2990ЗаикинаЕ. В.ZaikinaE. V.

Заикина Екатерина Владиславовна – лаборант-исследователь Испытательного лабораторного центра, SPIN: 4000-4369, AuthorID: 1045258

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina V. Zaikina – research assistant at the testing laboratory center, SPIN: 4000-4369, AutorID: 1045258

Rostov-on-Don

katherine_bio@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3436-1325КурбановаЛ. З.KurbanovaL. Z.

Курбанова Луиза Зулкаидовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра, SPIN: 9060-4853, AuthorID: 1020533

г. Ростов-на-Дону

Luiza Z. Kurbanova – junior researcher of the Testing Laboratory Center, SPIN: 9060-4853, AutorID: 1020533

Rostov-on-Don

luizacurbanowa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8734-9210МиндарьМ. В.MindarM. V.

Миндарь Мария Вадимовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра, SPIN: 5148-0830, AuthorID: 1032029

г. Ростов-на-Дону

Maria V. Mindar – junior researcher at the Testing Laboratory Center, SPIN: 5148-0830, AutorID: 1032029

Rostov-on-Don

m.v.mindar@gmail.comНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian FederationНМИЦ онкологии; РостГМУРоссияNational Medical Research Centre for Oncology; Rostov State Medical UniversityRussian Federation202218022022913342Copyright © Гончарова А.С., Галина А.В., Ходакова Д.В., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Колесников Е.Н., Комарова Е.Ф., Киблицкая А.А., Заикина Е.В., Курбанова Л.З., Миндарь М.В., 20222022Гончарова А.С., Галина А.В., Ходакова Д.В., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Колесников Е.Н., Комарова Е.Ф., Киблицкая А.А., Заикина Е.В., Курбанова Л.З., Миндарь М.В.Goncharova A.S., Galina A.V., Khodakova D.V., Egorov G.Y., Maksimov A.Y., Kolesnikov E.N., Komarova E.F., Kiblitskaya A.A., Zaikina E.V., Kurbanova L.Z., Mindar M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/746Цель исследования

Цель исследования. Изучить противоопухолевую эффективность ингибитора сигнального пути Wnt XAV 939 и его комбинации с 5 фторурацилом на модели подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование противоопухолевой эффективности препаратов и их комбинации выполняли на ксенотрансплантатах, полученных от пациентов с колоректальным раком, имплантированных подкожно иммунодефицитным мышам линии Balb/c Nude. Все животные-опухоленосители были распределены на 4 группы (n = 5): группе 1 получала 5 фторурацил в дозе 25 мг/кг, группа 2 – XAV 939 в дозе 25 мг/кг, группа 3 – комбинацию препаратов XAV 939 и 5 фторурацила в тех же дозах, что и в режиме монотерапии, группа 4 – контрольная. В качестве критерия эффективности тестируемых препаратов и их комбинации использовали индекс прироста опухоли и показатель торможения роста опухоли (ТРО %).

Результаты

Результаты. Среднее значение объемов и индекс прироста опухоли ксенотрансплантатов в группе с воздействием комбинацией 5 фторурацила с XAV 939 составили 335,2 ± 40,7 мм3 , что было меньше в 1,8 раз показателей контрольной группы – 609,3 ± 69,5 мм3 (p < 0,05). Среднее значение объемов ксенотрансплантатов в группе с воздействием 5 фторурацилом в режиме монотерапии составило 601,9 ± 45,5 мм3 , в группе с воздействием ингибитором сигнального пути Wnt XAV 939 в режиме монотерапии – 527,9 ± 258,6 мм3 . Наиболее высокое значение ТРО (44,99 %) было зафиксировано в группе с комбинированным воздействием 5 фторурацилом и XAV 939.

Заключение

Заключение. По итогам данной работы была продемонстрирована способность ингибитора сигнального пути Wnt XAV 939 в комбинации с 5 фторурацилом подавлять рост подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком.

Purpose of the study

Purpose of the study. Was to analyze antitumor efficacy of the XAV 939 Wnt signaling pathway inhibitor and its combination with 5 fluorouracil in subcutaneous xenografts derived from patients with colorectal cancer.

Materials and methods

Materials and methods. Antitumor efficacy of the agents and their combination was studied in xenografts derived from patients with colorectal cancer and subcutaneously implanted in immunodeficient Balb/c Nude mice. All animals with tumors were divided into 4 groups (n = 5): group 1 received 5 fluorouracil 25 mg/kg, group 2 – XAV 939 25 mg/kg, group 3–5 fluorouracil and XAV 939 combination at the same dosages, group 4 was control. Criteria for the efficacy of the tested agents and their combination included tumor growth rate and tumor growth inhibition rate (TGI %).

Results

Results. The mean volumes of xenografts and tumor growth rate in the group receiving a combination of 5 fluorouracil and XAV 939 were 335.2 ± 40.7 mm3 , being lower than the averages of xenografts in controls – 609.3 ± 69.5 mm3 (p < 0.05). The mean volumes of xenografts in the group receiving 5 fluorouracil monotherapy were 601.9 ± 45.5 mm3 , in the group with the XAV 939 monotherapy – 527.9 ± 258.6 mm3 . The highest TGI (44.99 %) was registered in the group receiving a combination of 5 fluorouracil and XAV 939.

Conclusion

Conclusion. The study revealed the ability of combined XAV 939 Wnt signaling pathway inhibitor and 5 fluorouracil to inhibit the growth of subcutaneous xenografts derived from patients with colorectal cancer.

колоректальный ракксенотрансплантатмышиные моделиисследования in vivoсигнальный путь Wntингибитор Wntcolorectal cancerxenograftmurine modelsin vivo studiesWnt signaling pathwayWnt inhibitorИсследования in vivo проводили в рамках государственного задания № 121031100250-2 «Изучение закономерностей развития пациентоподобных ксенотрансплантатов опухолей органов желудочно-кишечного тракта»Studies in vivo were performed as part of the State task No. 121031100250-2 "Studying patterns of development of patient-derived gastrointestinal tumor xenografts"ReferencesГеворкян Ю. А., Колесников В. Е., Солдаткина Н. В., Харагезов Д. А., Дашков А. В., Каймакчи Д. О. и др. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):22–27. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-3Gevorkyan YuA, Kolesnikov VE, Soldatkina NV, Kharagezov DA, Dashkov AV, Kaymakchi DO, et al. Minimally invasive surgery in treatment of patients with metastatic colorectal cancer. South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):22–27. (In Russ.). https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-3Каприн А. Д., Сулейманов Э. А., Калинин Е. В. Отдаленные результаты расширенных и комбинированных оперативных вмешательств у больных с местно-распространенными формами рака прямой кишки в зависимости от степени циторедукции. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2017;6(3):21–28. https://doi.org/10.17116/onkolog20176321-28Kaprin A D, Suleimanov E A, Kalinin E V. Long-term results of extended and combined surgical interventions in patients with locally advanced rectal cancer in relation to the extent of cytoreduction. P. A. Herzen Journal of Oncology. 2017;6(3):21–28. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/onkolog20176321-28Li W, Xu J, Zhao J, Zhang R. Oxaliplatin and Infliximab Combination Synergizes in Inducing Colon Cancer Regression. Med Sci Monit. 2017 Feb 12;23:780–789. https://doi.org/10.12659/msm.901880Li W, Xu J, Zhao J, Zhang R. Oxaliplatin and Infliximab Combination Synergizes in Inducing Colon Cancer Regression. Med Sci Monit. 2017 Feb 12;23:780–789. https://doi.org/10.12659/MSM.901880Nikolaou M, Pavlopoulou A, Georgakilas AG, Kyrodimos E. The challenge of drug resistance in cancer treatment: a current overview. Clin Exp Metastasis. 2018 Apr;35(4):309–318. https://doi.org/10.1007/s10585-018-9903-0Nikolaou M, Pavlopoulou A, Georgakilas AG, Kyrodimos E. The challenge of drug resistance in cancer treatment: a current overview. Clin Exp Metastasis. 2018 Apr;35(4):309–318. https://doi.org/10.1007/s10585-018-9903-0Vasan N, Baselga J, Hyman DM. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019 Nov;575(7782):299–309. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1730-1Vasan N, Baselga J, Hyman DM. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019 Nov;575(7782):299–309. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1730-1Yu J, Liu D, Sun X, Yang K, Yao J, Cheng C, et al. CDX2 inhibits the proliferation and tumor formation of colon cancer cells by suppressing Wnt/β-catenin signaling via transactivation of GSK-3β and Axin2 expression. Cell Death Dis. 2019 Jan 10;10(1):26. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1263-9Yu J, Liu D, Sun X, Yang K, Yao J, Cheng C, et al. CDX2 inhibits the proliferation and tumor formation of colon cancer cells by suppressing Wnt/β-catenin signaling via transactivation of GSK-3β and Axin2 expression. Cell Death Dis. 2019 Jan 10;10(1):26. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1263-9Baran B, Mert Ozupek N, Yerli Tetik N, Acar E, Bekcioglu O, Baskin Y. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res. 2018 Aug;11(4):264–273. https://doi.org/10.14740/gr1062wBaran B, Mert Ozupek N, Yerli Tetik N, Acar E, Bekcioglu O, Baskin Y. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res. 2018 Aug;11(4):264–273. https://doi.org/10.14740/gr1062wZhang Y, Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer. J Hematol Oncol. 2020 Dec 4;13(1):165. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00990-3Zhang Y, Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer. J Hematol Oncol. 2020 Dec 4;13(1):165. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00990-3Taciak B, Pruszynska I, Kiraga L, Bialasek M, Krol M. Wnt signaling pathway in development and cancer. J Physiol Pharmacol. 2018 Apr;69(2). https://doi.org/10.26402/jpp.2018.2.07Taciak B, Pruszynska I, Kiraga L, Bialasek M, Krol M. Wnt signaling pathway in development and cancer. J Physiol Pharmacol. 2018 Apr;69(2). https://doi.org/10.26402/jpp.2018.2.07Cheng X, Xu X, Chen D, Zhao F, Wang W. Therapeutic potential of targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:473–481. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.11.082Cheng X, Xu X, Chen D, Zhao F, Wang W. Therapeutic potential of targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:473–481. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.11.082Кит О. И., Гончарова А. С., Лукбанова Е. А. Методы создания ортотопических моделей рака толстой кишки человека на иммунодефицитных животных. Вопросы онкологии. 2019:65(2):303–307. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-2-303-307Kit O I, Goncharova A S, Lukbanova E A. Methods of creating orthotopic models of human colon cancer in immunodeficient animals. Oncology Issues. 2019:65(2):303–307. (In Russ.). https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-2-303-307Jung J, Seol HS, Chang S. The Generation and Application of Patient-Derived Xenograft Model for Cancer Research. Cancer Res Treat. 2018 Jan;50(1):1–10. https://doi.org/10.4143/crt.2017.307Jung J, Seol HS, Chang S. The Generation and Application of Patient-Derived Xenograft Model for Cancer Research. Cancer Res Treat. 2018 Jan;50(1):1–10. https://doi.org/10.4143/crt.2017.307Xu C, Li X, Liu P, Li M, Luo F. Patient derived xenograft mouse models: A high fidelity tool for individualized medicine. Oncology letters. 2019; 17(1): 3–10. https://doi.org/10.3892/ol.2018.9583Xu C, Li X, Liu P, Li M, Luo F. Patient derived xenograft mouse models: A high fidelity tool for individualized medicine. Oncology Letters. 2019;17(1):3–10. https://doi.org/10.3892/ol.2018.9583Goto T. Patient-Derived Tumor Xenograft Models: Toward the Establishment of Precision Cancer Medicine. J Pers Med. 2020 Jul 18;10(3):64. https://doi.org/10.3390/jpm10030064Goto T. Patient-Derived Tumor Xenograft Models: Toward the Establishment of Precision Cancer Medicine. J Pers Med. 2020 Jul 18;10(3):64. https://doi.org/10.3390/jpm10030064Ireson CR, Alavijeh MS, Palmer AM, Fowler ER, Jones HJ. The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs. Br J Cancer. 2019 Jul;121(2):101–108. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0495-5Ireson CR, Alavijeh MS, Palmer AM, Fowler ER, Jones HJ. The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs. Br J Cancer. 2019 Jul;121(2):101–108. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0495-5Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях; 18 марта 1986 г., Страсбург. Доступно по: https://rm.coe.int/168007a6a8. Дата обращения: 13.08.2021.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experiments or for Other Scientific Purposes; March 18, 1986, Strasbourg. Available at: https://rm.coe.int/168007a6a8. Accessed: 13.08.2021. (In Russ.).Xu J, Prosperi JR, Choudhury N, Olopade OI, Goss KH. β-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells. PLoS One. 2015;10(2):e0117097. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117097Xu J, Prosperi JR, Choudhury N, Olopade OI, Goss KH. β-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells. PLoS One. 2015;10(2):e0117097. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117097Shetti D, Zhang B, Fan C, Mo C, Lee BH, Wei K. Low Dose of Paclitaxel Combined with XAV939 Attenuates Metastasis, Angiogenesis and Growth in Breast Cancer by Suppressing Wnt Signaling. Cells. 2019 Aug 14;8(8):892. https://doi.org/10.3390/cells8080892Shetti D, Zhang B, Fan C, Mo C, Lee BH, Wei K. Low Dose of Paclitaxel Combined with XAV939 Attenuates Metastasis, Angiogenesis and Growth in Breast Cancer by Suppressing Wnt Signaling. Cells. 2019 Aug 14;8(8):892. https://doi.org/10.3390/cells8080892Hou G, Yuan X, Li Y, Hou G, Liu X. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/β-catenin signal pathway. Invest New Drugs. 2020 Apr;38(2):329–339. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00781-9Hou G, Yuan X, Li Y, Hou G, Liu X. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/β-catenin signal pathway. Invest New Drugs. 2020 Apr;38(2):329–339. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00781-9Gong H, Chen W, Mi L, Wang D, Zhao Y, Yu C, et al. Qici Sanling decoction suppresses bladder cancer growth by inhibiting the Wnt/Β-catenin pathway. Pharm Biol. 2019 Dec;57(1):507–513. https://doi.org/10.1080/13880209.2019.1626449Gong H, Chen W, Mi L, Wang D, Zhao Y, Yu C, et al. Qici Sanling decoction suppresses bladder cancer growth by inhibiting the Wnt/Β-catenin pathway. Pharm Biol. 2019 Dec;57(1):507–513. https://doi.org/10.1080/13880209.2019.1626449Ma L, Wang X, Jia T, Wei W, Chua M-S, So S. Tankyrase inhibitors attenuate WNT/β-catenin signaling and inhibit growth of hepatocellular carcinoma cells. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25390–25401. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4455Ma L, Wang X, Jia T, Wei W, Chua M-S, So S. Tankyrase inhibitors attenuate WNT/β-catenin signaling and inhibit growth of hepatocellular carcinoma cells. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25390–25401. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4455

The authors declare that there are no conflicts of interest present.