rpmjResearch'n Practical Medicine JournalResearch and Practical Medicine Journal2410-1893"QUASAR", LLC10.17709/2410-1893-2023-10-1-2rpmj-869Research ArticleОригинальные статьи. Онкология, лучевая терапияOriginal Articles. ОncologyСистемная терапия метастатической меланомы кожи с мутацией в гене BRAFSystemic therapy of skin metastatic melanoma with BRAF gene mutationhttps://orcid.org/0000-0002-5487-1691Шах-ПароньянцЮ. С.Shakh-ParonyantsYu. S.

 

Шах-Пароньянц Юлия Семеновна – врач-онколог ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница», г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5487-1691, SPIN: 5654-2788, AuthorID: 1100867

Yulia S. Shakh-Paronyants – MD, oncologist, Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5487-1691, SPIN-код: 5654-2788, AuthorID: 1100867

yulyashak@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2776-4994ЧепоровС. В.CheporovS. V.

 

Чепоров Сергей Валентинович – к.м.н., заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница», г. Ярославль, Российская Федерация; доцент кафедры онкологии с гематологией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2776-4994, SPIN: 6843-1441, AuthorID: 723405, Scopus Author ID: 25951379200

 

Sergey Cheporov – Cand. Sci. (Med.), Chief of the Department of Antitumor Drug Therapy, Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Oncology with Hematology, State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2776-4994, SPIN-код: 6843-1441, AuthorID: 723405, Scopus Author ID: 25951379200

sergey.cheporov@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9267-2730ШиряевН. П.ShiryaevN. P.

 

Ширяев Николай Павлович – ассистент кафедры онкологии с гематологией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», г. Ярославль, Российская Федерация; врач-онколог ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница», г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9267-2730, SPIN: 5935-2465, AuthorID: 920882

 

Nikolay P. Shiryaev – Assistant of the Department of Oncology with Hematology, Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation; Oncologist, Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9267-2730, SPIN-код: 5935-2465, AuthorID: 920882

shiryaev.nikolay89@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5777-2261УхарскийА. В.UkgarskiyA. V.

 

Ухарский Андрей Вячеславович – к.м.н., заместитель главного врача по стратегическому развитию ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница», г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5777-2261, SPIN: 7760-8952, AuthorID: 740058

 

Andrey Ukgarskiy – Cand. Sci. (Med.), Chief Physician Substitute for Strategic Development, Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5777-2261, SPIN: 7760-8952, AuthorID: 740058

8229990@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7405-0305НестеровП. В.NesterovP. V.

 

Нестеров Павел Владимирович – к.м.н., главный врач ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница», г. Ярославль, Российская Федерация; доцент кафедры урологии с нефрологией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7405-0305, SPIN: 6238-2354, AuthorID: 733962

 

Pavel V. Nesterov – Cand. Sci. (Med.), Chief Physician of Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Urology with Nephrology, Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7405-0305, SPIN-код: 6238-2354, AuthorID: 733962,

drnester@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2829-6830КорзинаН. С.KorzinaN. S.

 

Корзина Надежда Сергеевна – заместитель директора Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области, г. Ярославль, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2829-6830; SPIN: 5514-6142, AuthorID: 1168375

 

 

Nadezhda Korzina – Director Substitute of the Department of Health and Pharmacy of the Yaroslavl Region, Yaroslavl, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2829-6830; SPIN-код: 5514-6142, AuthorID: 1168375

KorsinaNS@yandex.ruОбластная клиническая онкологическая больницаРоссияRegional Clinical Oncology HospitalRussian FederationОбластная клиническая онкологическая больница; Ярославский государственный медицинский университетРоссияRegional Clinical Oncology Hospital; Yaroslavl State Medical UniversityRussian FederationДепартамент здравоохранения и фармации Ярославской областиРоссияDepartment of Health and Pharmacy of the Yaroslavl RegionRussian Federation2023230320231012735Copyright © Шах-Пароньянц Ю.С., Чепоров С.В., Ширяев Н.П., Ухарский А.В., Нестеров П.В., Корзина Н.С., 20232023Шах-Пароньянц Ю.С., Чепоров С.В., Ширяев Н.П., Ухарский А.В., Нестеров П.В., Корзина Н.С.Shakh-Paronyants Y.S., Cheporov S.V., Shiryaev N.P., Ukgarskiy A.V., Nesterov P.V., Korzina N.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpmj.ru/rpmj/article/view/869Цель исследования

Цель исследования. Провести сравнительный анализ эффективности  применения в монорежиме иммуноонкологических и таргетных препаратов в первой линий  терапии у пациентов    с метастатической  меланомой кожи (мМК) при наличии BRAF мутации.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Для достижения поставленной цели был  проведен ретроспективный анализ   результатов лечения    61 пациента  с диагнозом мМК и наличием мутации в гене BRAF, прошедших лечение в ГБУЗ ЯО  «Областная клиническая онкологическая больница». Пациенты были  разделены на две группы: первая группа (n = 18) – пациенты, которые получали иммунотерапию в монорежиме в первой  линии  лечения;  во вторую  группу (n = 43) включены пациенты, которым проводилась  таргетная терапия первой линии.

В  качестве лечения   были выбраны стандартные  режимы монотерапии ингибиторами BRAF (вемурафениб, дабрафениб) или комбинированная  терапия ингибиторами BRAF и MEK (дабрафениб + траметиниб). Иммунотерапия проводилась с использованием следующих препаратов: пембролизумаб,  ниволумаб и пролголимаб.

Проводился  межгрупповой сравнительный анализ одногодичной, трехлетней и  пятилетней  выживаемости. Также изучались показатели выживаемости без прогрессирования и частота объективных ответов.

Результаты

Результаты. Медиана периода наблюдения  в первой   группе составила 14,2 мес., во второй – 15,7 мес. Показатели одногодичной, трехлетней и  пятилетней  общей выживаемости у пациентов,   получавших   иммунотерапию в первой линии,   составили 88,8 %, 55,5 % и 33,3 % соответственно. Эти же показатели у пациентов   в группе таргетной терапии в первой  линии  равнялись 90,7 %, 46,5 % и 23,2 % соответственно. Медиана общей выживаемости в первой   группе составила 39,1 мес., во  второй  группе – 30,4 мес. Выживаемость без прогрессирования   в группе пациентов   с таргетной терапией равнялась 8,7 мес., в группе иммунотерапии – 9,8 мес.  В первой   группе стабилизация заболевания  отмечалась у 77,8 % пациентов, при этом полный ответ  отмечен у 5,6 %, частичный ответ  не  зарегистрирован.   Во  второй  группе пациентов   стабилизация  отмечена у 39,6 % пациентов,  частичный ответ у 25,6 % пациентов, полный  ответ  отсутствовал

Заключение

Заключение. Применение  в первой  линии  лечения иммуноонкологических препаратов у пациентов с мМК  и наличием BRAF мутации в краткосрочной перспективе не уступает  по эффективности использованию   таргетных  препаратов, а в среднесрочной   и долгосрочной  перспективе превосходит таргетные лекарственные средства.

Purpose of the study

Purpose of the study. To conduct a comparative analysis of the effectiveness of the use of mono‑mode immuno‑oncological and targeted drugs in the first line of therapy in patients with metastatic melanoma of the skin (SMM) in patients with BRAF mutation.

Patients and methods

Patients and methods. To achieve this goal, a retrospective analysis of the treatment results was carried out in 61 patients diagnosed with metastatic melanoma of the skin and the presence of a mutation in the BRAF gene who were treated at the Yaroslavl regional oncology hospital. The patients were divided into two groups: the first group (n = 18) included patients who received mono‑mode immunotherapy in the first line of treatment; the second group (n = 43) included patients who underwent targeted first-line therapy.

Standard regimens of monotherapy with BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib) or combination therapy with BRAF and MEK inhibitors (dabrafenib + trametinib) were chosen as treatment. Immunotherapy was performed using the following drugs: pembrolizumab, nivolumab and prolgolimab. An intergroup comparative analysis of one‑year, three‑year and five‑year survival rates was carried out. Progression‑free survival rates and the frequency of objective responses were also studied.

Results

Results. The median follow–up period in the first group was 14.2 months, in the second – 15.7 months. The indicators of one‑year, three-year and five‑year overall survival in patients receiving immunotherapy in the first line were 88.8 %, 55.5 % and 33.3 %, respectively. The same indicators in patients in the first‑line targeted therapy group were 90.7 %, 46.5 % and 23.2 %, respectively. The median overall survival in the first group was 39.1 months, in the second group it was 30.4 months. Progression–free survival in the group of patients with targeted therapy was 8.7 months, in the immunotherapy group – 9.8 months. In the first group, stabilization of the disease was observed in 77.8 % of patients, while a complete response was noted in 5.6 %, a partial response was not registered. In the second group of patients, stabilization was noted in 39.6 % of patients, partial response in 25.6 % of patients, complete response was absent.

Conclusion

Conclusion. The use of cancer immunotherapy drugs in the first line of treatment in patients with metastatic melanoma of the skin and the presence of BRAF mutation in the short term is not inferior in effectiveness to the use of targeted drugs, and in the medium and long term exceeds targeted drugs.

меланома кожиметастатическая меланоматаргетная терапия меланомы кожииммунно-таргетная терапия меланомы кожиBRAF мутацияBRAF мутированная меланома кожиskin melanomametastatic melanomatargeted skin melanoma therapyimmune-targeted skin melanoma therapyBRAF mutationBRAF mutated skin melanomaReferencesСостояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, 239 с. Доступно по: https://oncology‑association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf. Дата обращения: 05.02.2023.The state of oncological care to the population of Russia in 2021. Edited by A. D. Kaprin, V. V. Starinsky, A. O. Shakhzadova. Мoscow: P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2022, 239 p. (In Russ.). Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf. Accessed: 05.02.2023.World Health Organization. International Agency for Research of Cancer. Доступно по: https://www.iarc.who.int/. Дата обращения: 05.02.2023.World Health Organization. International Agency for Research of Cancer. Available at: https://www.iarc.who.int/. Accessed: 05.02.2023.Ryan J. Sullivan. BRAF Targets in Melanoma. Biological Mechanism, Resistance, and Drug Discovery. New York, Humana; 2015; pp. 1–25.Ryan J. Sullivan. BRAF Targets in Melanoma. Biological Mechanism, Resistance, and Drug Discovery. New York, Humana; 2015; pp. 1–25.Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600‑mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):707–714. https://doi.org/10.1056/nejmoa1112302Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600‑mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):707–714. https://doi.org/10.1056/nejmoa1112302Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, Sellers WR, Pryer NK, Levesque MP, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):251–255. https://doi.org/10.1038/nature11814Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, Sellers WR, Pryer NK, Levesque MP, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):251–255. https://doi.org/10.1038/nature11814Robert C, Flaherty K, Nathan P, Hersey P, Garbe C, Milhem M, et al. Five‑year outcomes from a phase 3 METRIC study in patients with BRAF V600 E/K‑mutant advanced or metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2019 Mar;109:61–69. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.12.015Robert C, Flaherty K, Nathan P, Hersey P, Garbe C, Milhem M, et al. Five‑year outcomes from a phase 3 METRIC study in patients with BRAF V600 E/K‑mutant advanced or metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2019 Mar;109:61–69. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.12.015Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K‑mutant melanoma: long‑term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631–1639. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx176. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1848Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K‑mutant melanoma: long‑term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631–1639. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx176. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1848Michielin O, Akkooi А, Ascierto Р, Dummer R, Keilholz U. Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Annals of Oncology. 2019;30:1884–1901. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz411Michielin O, Akkooi А, Ascierto Р, Dummer R, Keilholz U. Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Annals of Oncology. 2019;30:1884–1901. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz411CHinese Acute Tissue‑Based Imaging Selection for Lysis In Stroke ‑Tenecteplase (CHABLIS‑T). Доступно по: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02631447. Дата обращения: 05.02.2023.CHinese Acute Tissue‑Based Imaging Selection for Lysis In Stroke ‑Tenecteplase (CHABLIS‑T). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02631447. Accessed: 05.02.2023.Ascierto P, Mandala M, Ferrucci P, Rutkowski P, Guidoboni M, Arance Fernandezet AM, et al. First report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (Sequential COMBo Immuno and Targeted therapy study). Annals of Oncology. 2020;31(S4):1173–1174. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2275Ascierto P, Mandala M, Ferrucci P, Rutkowski P, Guidoboni M, Arance Fernandezet AM, et al. First report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (Sequential COMBo Immuno and Targeted therapy study). Annals of Oncology. 2020;31(S4):1173–1174. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2275Atkins MB, et al. DREAMseq (Doublet, Randomized Evaluation in Advanced Melanoma Sequencing): A phase III trial—ECOG‑ACRIN EA6134. ASCO Plenary Series: November 2021 Session. J Clin Oncol. 2021;39 (suppl 36; abstr 356154).Atkins MB, et al. DREAMseq (Doublet, Randomized Evaluation in Advanced Melanoma Sequencing): A phase III trial—ECOG‑ACRIN EA6134. ASCO Plenary Series: November 2021 Session. J Clin Oncol. 2021;39 (suppl 36; abstr 356154).Fernandez A, O’Day S, de la Cruz Merino L, Petrella T, Jamal R, Nyet L, et al. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for advanced melanoma (MEL) progressed on a PD‑1 or PD‑L1 inhibitor: Initial results of LEAP‑004. Annals of Oncology. 2020;31(S4). https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2274Fernandez A, O’Day S, de la Cruz Merino L, Petrella T, Jamal R, Nyet L, et al. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for advanced melanoma (MEL) progressed on a PD‑1 or PD‑L1 inhibitor: Initial results of LEAP‑004. Annals of Oncology. 2020;31(S4). https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2274Lipson EJ, Tawbi Hussein A‑H, Schadendorf D, Antonio PA, Matamala L, Gutiérrez EC, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first‑line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY‑047 (CA224‑047). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9504–9504. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9503Lipson EJ, Tawbi Hussein A‑H, Schadendorf D, Antonio PA, Matamala L, Gutiérrez EC, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first‑line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY‑047 (CA224‑047). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9504–9504. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9503Larkin J, Sarnaik A, Chesney JA, Khushalani NI, Kirkwood JM, Weber JS, et al. Lifileucel (LN‑144), a cryopreserved autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in patients with advanced melanoma: Evaluation of impact of prior anti‑PD‑1 therapy. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9505. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9505Larkin J, Sarnaik A, Chesney JA, Khushalani NI, Kirkwood JM, Weber JS, et al. Lifileucel (LN‑144), a cryopreserved autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in patients with advanced melanoma: Evaluation of impact of prior anti‑PD‑1 therapy. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9505. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9505

The authors declare that there are no conflicts of interest present.