Особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у мышей с карциномой Льюис на фоне индуцированного гипертиреоза

Тиреоидные гормоны (ТГ) оказывают влияние на процессы пролиферации и дифференцировки клеток, но их роль в процессах канцерогенеза противоречива.

Цель исследования. Изучить влияние индуцированного гипертиреоза у мышей обоего пола с перевитой карциномой Льюис (LLC) на активность гипоталамо- гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТ).

Материалы и методы. Экспериментальной моделью служили разнополые мыши линии C57BL/6 с подкожно перевитой LLC на фоне индуцированного гипертиреоза (основная группа). Использовали две контрольные группы: контрольная группа I – мыши с индуцированным лиотиронином натрия гипертиреозом и контрольная группа II – мыши с подкожно перевитой LLC. На 25-е сутки после перевивки опухоли в гомогенатах органов ГГТ и в сыворотке крови определяли уровень тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), общего и свободного тироксина (Т4, FT4).

Результаты. У самок мышей гипертиреоз вызвал повышение уровня ТРГ в гипоталамусе и снижение ТТГ в гипофизе; у самцов – снижение ТРГ только в гипоталамусе. В контрольной группе II развился синдром эутиреоидного расстройства: у мышей обоих полов в сыворотке крови установлено снижение уровней Т4 и FT4 на фоне неизмененного уровня Т3 и повышение содержания ТТГ только у самок. У самок основной группы повышение уровня ТТГ в щитовидной железе вызывало у 73 % животных снижение содержания Т3 на фоне нормального уровня Т4 и повышенного FT4, у 27 % самок уровень T3 возрастал. У самцов же в 73 % наблюдений уровень Т3 был повышен на фоне высоких значений Т4 и FT4 и неизмененном уровне ТТГ. В образцах кожи и LLC у мышей основной группы отмечен рост уровня Т3.

Заключение. Рост LLC на фоне гипертиреоза – процесс с многофакторным воздействием. Высокие показатели Т3 в сыворотке крови и коже стимулировали пролиферацию клеток опухоли, что приводило к формированию подкожных опухолей бóльшего объема у мышей основной группы. Половые различия в реакции ГГТ свидетельствуют о различных механизмах, реализующих патологические процессы.

1. Mendoza A, Hollenberg AN. New insights into thyroid hormone action. Pharmacol Ther. 2017 May;173:135–145. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.012

2. Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Oct;3(10):816–825. doi: 10.1016/s2213-8587(15)00225-9

3. Babić Leko M, Gunjača I, Pleić N, Zemunik T. Environmental Factors Affecting Thyroid-Stimulating Hormone and Thyroid Hormone Levels. Int J Mol Sci. 2021 Jun 17;22(12):6521. doi: 10.3390/ijms22126521

4. Petranović Ovčariček P, Verburg FA, Hoffmann M, Iakovou I, Mihailovic J, Vrachimis A, et al. Higher thyroid hormone levels and cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Mar;48(3):808–821. doi: 10.1007/s00259-020-05018-z Erratum in: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Mar;48(3):951–953. doi: 10.1007/s00259-020-05052-x

5. Moretto FC, De Sibio MT, Luvizon AC, Olimpio RM, de Oliveira M, Alves CA, et al. Triiodothyronine (T3) induces HIF1A and TGFA expression in MCF7 cells by activating PI3K. Life Sci. 2016 Jun 1;154:52–57. doi: 10.1016/j.lfs.2016.04.024

6. Małujło-Balcerska E, Pietras T. Deiodinase Types 1 and 3 and Proinflammatory Cytokine Values May Discriminate Depressive Disorder Patients from Healthy Controls. J Clin Med. 2023 Sep 24;12(19):6163. doi: 10.3390/jcm12196163

7. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Ващенко Л. Н., Тодоров С. С., Черярина Н. Д., Салатова А. М., и др. Особенности синдрома эутиреоидного расстройства у больных раком молочной железы. Исследования и практика в медицине. 2023;10(3):21–31. doi: 10.17709/2410-1893-2023-10-3-2

8. Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Черярина Н. Д. Половые различия функционирования щитовидной железы в динамике роста перевивной меланомы В16/F10 у мышей. Российский онкологический журнал. 2016;21(5):253–258. doi: 10.18821/1028-9984-2016-21-5-253-258

9. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А, Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Черярина Н. Д., Димитриади С. Н., Пржедецкий Ю. В. Влияние роста перевивной меланомы В16/F10 на функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной осей организма у самцов и самок мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017;(3–2):118–124.

10. Parra-Montes de Oca MA, Sotelo-Rivera I, Gutiérrez-Mata A, Charli JL, Joseph-Bravo P. Sex Dimorphic Responses of the Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis to Energy Demands and Stress. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 20;12:746924. doi: 10.3389/fendo.2021.746924

11. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Черярина Н. Д., Салатова А. М., Аракелова А. Ю. Влияние роста перевивной карциномы Герена у крыс на активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой регуляторных осей организма. Современные проблемы науки и образования. 2022;(2):134. doi: 10.17513/spno.31680

12. Rakov H, Engels K, Hönes GS, Brix K, Köhrle J, Moeller LC, et al. Sex-specific phenotypes of hyperthyroidism and hypothyroidism in aged mice. Biol Sex Differ. 2017 Dec 22;8(1):38. doi: 10.1186/s13293-017-0159-1

13. Zhang X, Tian L, Teng D, Teng W. The Relationship between Thyrotropin Serum Concentrations and Thyroid Carcinoma. Cancers (Basel). 2023 Oct 17;15(20):5017. doi: 10.3390/cancers15205017

14. Mathew P, Kaur J, Rawla P, Fortes K. Hyperthyroidism (Nursing). 2023 Mar 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): Stat-Pearls Publishing; 2024 Jan.

15. Котиева И. М., Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Погорелова Ю. А., и др. Содержание гормонов в ткани щитовидной железы в динамике роста перевивной меланомы В16/F10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли у самок мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017;198(4–2):76–83.

16. Slominski RM, Raman C, Elmets C, Jetten AM, Slominski AT, Tuckey RC. The significance of CYP11A1 expression in skin physiology and pathology. Mol Cell Endocrinol. 2021 Jun 15;530:111238. doi: 10.1016/j.mce.2021.111238

17. Xing D, Liu D, Li R, Zhou Q, Xu J. Factors influencing the reference interval of thyroid-stimulating hormone in healthy adults: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Sep;95(3):378–389. doi: 10.1111/cen.14454

18. Yamada S, Horiguchi K, Akuzawa M, Sakamaki K, Yamada E, Ozawa A, et al. The Impact of Age- and Sex-Specific Reference Ranges for Serum Thyrotropin and Free Thyroxine on the Diagnosis of Subclinical Thyroid Dysfunction: A Multicenter Study from Japan. Thyroid. 2023 Apr;33(4):428–439. doi: 10.1089/thy.2022.0567 Epub 2023 Mar 22. Erratum in: Thyroid. 2023 Sep;33(9):1134. doi: 10.1089/thy.2022.0567.correx

19. Feldt-Rasmussen U, Effraimidis G, Klose M. The hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)-axis and its role in physiology and pathophysiology of other hypothalamus-pituitary functions. Mol Cell Endocrinol. 2021 Apr 5;525:111173. doi: 10.1016/j.mce.2021.111173

20. Vaudry H, Schoofs L, Civelli O, Kojima M. Editorial: Neuropeptide GPCRs in neuroendocrinology, Volume II. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jun 21;14:1219530. doi: 10.3389/fendo.2023.1219530

21. Gao Y, Zhou JF, Mao JY, Jiang L, Li XP. Identification of the Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) as a Novel Biomarker in the Prognosis for Acute Myeloid Leukemia. Biomolecules. 2022 Sep 23;12(10):1359. doi: 10.3390/biom12101359

22. Černá P, Antonakakis M, Peralta J, Kofron K, Hawley J, Morris A, Lappin MR. Total thyroxine and thyroid-stimulating hormone responses of healthy cats to different doses of thyrotropin-releasing hormone. J Vet Diagn Invest. 2024 Jan;36(1):56–61. doi: 10.1177/10406387231212816

23. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Котиева И. М. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей. Патент на изобретение RU 2650587 C1, 16. 04. 2018. Заявка № 2017114818 от 26. 04. 2017.

24. Teixeira PFDS, Dos Santos PB, Pazos-Moura CC. The role of thyroid hormone in metabolism and metabolic syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020 May 13;11:2042018820917869. doi: 10.1177/2042018820917869

25. Krashin E, Piekiełko-Witkowska A, Ellis M, Ashur-Fabian O. Thyroid Hormones and Cancer : A Comprehensive Review of Preclinical and Clinical Studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 13;10:59. doi: 10.3389/fendo.2019.00059

26. Wu Z, Xi Z, Xiao Y, Zhao X, Li J, Feng N, et al. TSH-TSHR axis promotes tumor immune evasion. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e004049. doi: 10.1136/jitc-2021-004049

27. Charli JL, Rodríguez-Rodríguez A, Hernández-Ortega K, Cote-Vélez A, Uribe RM, Jaimes-Hoy L, Joseph-Bravo P. The Thyrotropin-Releasing Hormone-Degrading Ectoenzyme, a Therapeutic Target? Front Pharmacol. 2020 May 8;11:640. doi: 10.3389/fphar.2020.00640

28. Citterio CE, Targovnik HM, Arvan P. The role of thyroglobulin in thyroid hormonogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2019 Jun;15(6):323–338. doi: 10.1038/s41574-019-0184-8

29. Leung JH, Wang SY, Leung HWC, Yu TS, Chan ALF. Hypothyroidism and hyperthyroidism related to gynecologic cancers: a nation-wide population-based cohort study. Sci Rep. 2024 Jan 22;14(1):1892. doi: 10.1038/s41598-023-50439-z

30. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Погорелова Ю. А., и др. Изменение патофизиологии роста опухоли и функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у крыс обоего пола с карциномой Герена на фоне гипотиреоза. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):26–39. doi: 10.37748/2686-9039-2022-3-4-3