Противоопухолевое действие нового ингибитора рецептора эпидермального фактора роста человека

Цель исследования. Доклиническое изучение в эксперименте противоопухолевой эффективности нового вещества, синтезированного на основе производного пиримидин-4-она.

Материалы и методы. В работе использовали натриевую соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида – новый блокатор внутреннего домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Всем мышам C57BL6 обоего пола подкожно перевивали меланому В16/F10. Через 24 ч после перевивки опухоли мышам основной группы (n = 18) вводили новый блокатор EGFR внутримышечно в дозе 0,375 мг на мышь (15,0 мг/кг массы животных), в контрольной (n = 18) – воду для инъекций. В обеих группах введение осуществляли до естественной гибели животных по схеме: ежедневно в течение 5 дней – введение, 2 дня – перерыв. Оценивали динамику массы животных, динамику объема опухолевых узлов, рассчитывали показатель торможения роста опухоли (ТРО).

Результаты. Срок выхода опухоли и масса животных статистически значимо не различались в группах в течение всего исследования. В основной группе отмечалась бóльшая продолжительность жизни – в среднем в 1,5 раза (р ≤ 0,05), и меньший средний объем опухоли (на 14-е сутки у самцов в 19,2 раза, у самок в 4,3 раза, на 28-е сутки у самцов в 4,3 раза, у самок в 2,5 раза, р ≤ 0,05), чем в контрольной. При этом в основной группе у самцов объем опухоли был меньше, чем у самок в 2,7 и 1,8 раза (р ≤ 0,05) соответственно на 25-е и 28-е сутки. ТРО у мышей обоего пола был максимальным на 14-е сутки с последующим уменьшением на 40,3 % у самок и только на 18,6 % у самцов, причем в течение всего эксперимента ТРО у самцов был выше.

Заключение. Результаты показали торможение роста меланомы и увеличение продолжительности жизни мышей обоего пола (более выраженно у самцов) в группе с введением нового блокатора EGFR. Это свидетельствует о перспективности данного соединения и необходимости продолжить его доклиническое изучение на других опухолевых моделях.

1. Dogra A, Kumar J. Biosynthesis of anticancer phytochemical compounds and their chemistry. Front Pharmacol. 2023 Mar 9;14:1136779. doi: 10.3389/fphar.2023.1136779

2. Crosbie EJ, Kitson SJ, McAlpine JN, Mukhopadhyay A, Powell ME, Singh N. Endometrial cancer. Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1412–1428. doi: 10.1016/s0140-6736(22)00323-3

3. Кит О. И., Владимирова Л. Ю., Калабанова Е. А., Сторожакова А. Э., Кабанов С. Н., Снежко Т. А., и др. Опыт применения пертузумаба в противоопухолевой лекарственной терапии HER2-позитивного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2021;20(2):85–92. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-2-85-92

4. Харагезов Д. А., Лазутин Ю. Н., Мирзоян Э. А., Милакин А. Г., Статешный О. Н., Лейман И. А., и др. Современное лечение ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(2):41–51. doi: 10.37748/2686-9039-2022-3-2-5

5. Aguirre-Plans J, Piñero J, Menche J, Sanz F, Furlong LI, Schmidt HHHW, et al. Proximal Pathway Enrichment Analysis for Targeting Comorbid Diseases via Network Endopharmacology. Pharmaceuticals (Basel). 2018 Jun 22;11(3):61. doi: 10.3390/ph11030061

6. Casas AI, Hassan AA, Larsen SJ, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers PWM, et al. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):7129–7136. doi: 10.1073/pnas.1820799116

7. Zhao J, Lv C, Wu Q, Zeng H, Guo X, Yang J, et al. Computational systems pharmacology reveals an antiplatelet and neuroprotective mechanism of Deng-Zhan-Xi-Xin injection in the treatment of ischemic stroke. Pharmacol Res. 2019 Sep;147:104365. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104365

8. Huang K, Zhang P, Zhang Z, Youn J, Wang C, Zhang H, et al. Traditional Chinese Medicine (TCM) in the treatment of COVID-19 and other viral infections: efficacies and mechanisms. Pharmacol Ther. 2021;225:107843. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107843

9. Bender BJ, Gahbauer S, Luttens A, Lyu J, Webb CM, Stein RM, Fink EA, Balius TE, Carlsson J, Irwin JJ, Shoichet BK. A practical guide to large-scale docking. Nat Protoc. 2021 Oct;16(10):4799-4832. doi: 10.1038/s41596-021-00597-z Erratum in: Nat Protoc. 2022 Jan;17(1):177. doi: 10.1038/s41596-021-00650-x

10. Liu H, Zhang B, Sun Z. Spectrum of EGFR aberrations and potential clinical implications: insights from integrative pan-cancer analysis. Cancer Commun (Lond). 2020 Jan;40(1):43–59. doi: 10.1002/cac2.12005

11. Boone B, Jacobs K, Ferdinande L, Taildeman J, Lambert J, Peeters M, et al. EGFR in melanoma: clinical significance and potential therapeutic target. J Cutan Pathol. 2011 Jun;38(6):492–502. doi: 10.1111/j.1600-0560.2011.01673.x

12. Simiczyjew A, Wądzyńska J, Kot M, Ziętek M, Matkowski R, Hoang MP, et al. Combinations of EGFR and MET inhibitors reduce proliferation and invasiveness of mucosal melanoma cells. J Cell Mol Med. 2023 Oct;27(19):2995–3008. doi: 10.1111/jcmm.17935

13. Abu-Zied KM, Mohamed TK, Al-Duiaj OK, Zaki ME. A simple approach to fused pyrido[2,3-d]pyrimidines incorporating khellinone and trimethoxyphenyl moieties as new scaffolds for antibacterial and antifungal agents. Heterocycl Commun. 2014;20(2):93–102.

14. Кит О. И., Кодониди И. П., Глушко А. А., Франциянц Е. М., Оганесян Э. Т., Черников М. В. и др. Натриевая соль 4-{2-[2-(4-гид рокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида, обладающая про тивоопухо левым действием. Патент РФ. RU 2763899 С1. Заявка № 2021108124 от 26. 03. 2021 г. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2763899C1.pdf, Дата обращения: 23. 04. 2024.

15. Трещалина Е. М., Жукова О. С., Герасимова Г. К., Андронова Н. В., Гарин А. М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Хабриев Р.У. (ред). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005, с. 637–651.

16. Forschner A, Hilke FJ, Bonzheim I, Gschwind A, Demidov G, Amaral T, et al. MDM2, MDM4 and EGFR Amplifications and Hyperprogression in Metastatic Acral and Mucosal Melanoma. Cancers (Basel). 2020 Feb 26;12(3):540. doi: 10.3390/cancers12030540

17. Pastwińska J, Karaś K, Karwaciak I, Ratajewski M. Targeting EGFR in melanoma - The sea of possibilities to overcome drug resistance. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jul;1877(4):188754. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188754

18. Demkova L, Kucerova L. Role of the HGF/c-MET tyrosine kinase inhibitors in metastasic melanoma. Mol Cancer. 2018 Feb;17(1):26. doi: 10.1186/s12943-018-0795-z

19. Hu M, Ye W, Li J, Zhong G, He G, Xu Q, et al. Synthesis and evaluation of salicylanilide derivatives as potential epidermal growth factor receptor inhibitors. Chem. Biol. Drug Des. 2015;85(3):280–289. doi: 10.1111/cbdd.12383

20. Kumar A, Bhagat KK, Singh AK, Singh H, Angre T, Verma A, et al. Medicinal chemistry perspective of pyrido[2,3-d]pyrimidines as anticancer agents. RSC Adv. 2023; 13(10):6872–6908. doi: 10.1039/d3ra00056g

21. Jaradat SK, Ayoub NM, Al Sharie AH, Aldaod JM. Targeting Receptor Tyrosine Kinases as a Novel Strategy for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241234780. doi: 10.1177/15330338241234780