Изменение концентрации мелатонина и эндогенных белков, регулирующих метаболизм углеводов и липидов, у крыс в условиях светового десинхроноза при фармакологической коррекции экстрактами пептидной природы из эпифиза и гипофиза Северного оленя (Rangifer tarandus)

Цель исследования. Изучение влияния последовательного высвобождения экстрактов пептидной природы (ЭПП) из эпифиза и гипофиза Северного оленя (Rangifer tarandus) на эндогенные регуляторные белки (гипоксией индицируемый фактор 1 альфа (HIF1α), рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPARγ), растворимая фосфоенолпируваткарбоксикиназа 1 (ФЕППК)) и мелатонин в сыворотке крови самцов крыс в условиях экспериментального светового десинхроноза.
Материалы и методы. Моделирование светового десинхроноза выполнялось на белых беспородных крысах-самцах возрастом 2 мес. и массой 180 ± 20 г в количестве 144 головы. Животные методом рандомизации были разделены на три основные группы: 1-я группа – контрольная, в которой моделировался режим обычного освещения (светодиодное освещение 500 лк день/ночь 12/12); 2-я группа содержалась в режиме постоянного освещения; 3-я группа содержалась в режиме постоянной темноты. Формирование светового десинхроноза осуществлялось в течение 30 дней. В течение первых 14 дней формирования светового десинхроноза крысам интраназально вводили исследуемые вещества. Через 30 дней после начала эксперимента крысы подвергались эвтаназии для забора биологического материала. Содержание HIF1α, PPARγ, ФЕППК и мелатонина в сыворотке крови лабораторных животных определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Результаты. Применение ЭПП в двух дозах при нарушении светового режима снижало концентрацию HIF1α в сыворотке крови, что свидетельствует об улучшении утилизации кислорода в тканях экспериментальных животных. Исследуемые экстракты также вызвали резкое повышение концентрации в сыворотке крови транскрипционного фактора PPARγ, что способствует запуску процессов регуляции обмена липидов и углеводов в жировой ткани. Применение пептидных экстрактов в двух дозах выявило снижение активности ФЕППК при постоянном освещении. При постоянном освещении ЭПП в дозе 100 мкг/кг также способствует повышению концентрации мелатонина в сыворотке крови до уровня контрольной группы.
Заключение. Исследование выявило хронобиотические эффекты ЭПП на концентрацию регуляторных белков и мелатонина в сыворотке крови самцов крыс в условиях светового десинхроноза. Также следует отметить, что данные эффекты отличаются от известных эффектов дельта-сон индуцирующего пептида, что может быть связано с разным механизмом молекулярного воздействия.

1. Reiter RJ, Sharma R, Rosales-Corral S. Anti-Warburg Effect of Melatonin: A Proposed Mechanism to Explain its Inhibition of Multiple Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Jan 14;22(2):764. https://doi.org/10.3390/ijms22020764

2. Hardeland R, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP. Melatonin. Int J Biochem Cell Biol. 2006 Mar;38(3):313–316. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2005.08.020

3. Guo JY, Yang T, Sun XG, Zhou NY, Li FS, Long D, et al. Ischemic postconditioning attenuates liver warm ischemia-reperfusion injury through Akt-eNOS-NO-HIF pathway. J Biomed Sci. 2011 Oct 28;18(1):79. https://doi.org/10.1186/1423-0127-18-79

4. Loor G, Schumacker PT. Role of hypoxia-inducible factor in cell survival during myocardial ischemia-reperfusion. Cell Death Differ. 2008 Apr;15(4):686–690. https://doi.org/10.1038/cdd.2008.13

5. Xu Z, Zhang F, Xu H, Yang F, Zhou G, Tong M, Li Y, Yang S. Melatonin affects hypoxia-inducible factor 1α and ameliorates delayed brain injury following subarachnoid hemorrhage via H19/miR-675/HIF1A/TLR4. Bioengineered. 2022 Feb;13(2):4235–4247. https://doi.org/10.1080/21655979.2022.2027175

6. Chen L, Yang G. PPARs Integrate the Mammalian Clock and Energy Metabolism. PPAR Res. 2014;2014:653017. https://doi.org/10.1155/2014/653017

7. Wang N, Yang G, Jia Z, Zhang H, Aoyagi T, Soodvilai S, et al. Vascular PPARgamma controls circadian variation in blood pressure and heart rate through Bmal1. Cell Metab. 2008 Dec;8(6):482–491. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2008.10.009

8. Asano K, Tsukada A, Yanagisawa Y, Higuchi M, Takagi K, Ono M, et al. Melatonin stimulates transcription of the rat phosphoenolpyruvate carboxykinase gene in hepatic cells. FEBS Open Bio. 2020 Dec;10(12):2712–2721. https://doi.org/10.1002/2211-5463.13007

9. McKenna H, van der Horst GTJ, Reiss I, Martin D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Crit Care. 2018 May 11;22(1):124. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2041-x

10. Батоцыренова Е. Г., Кашуро В. А., Иванов М. Б., Степанов С. В., Скоморохова Е. Б. Изменение показателей энергетического обмена в условиях десинхроноза. Acta Naturae. 2016;S1:182.

11. Herxheimer A. Jet lag. BMJ Clin Evid. 2014 Apr 29;2014:2303

12. Jang TW. Work-Fitness Evaluation for Shift Work Disorder. Int J Environ Res Public Health. 2021 Feb 1;18(3):1294. https://doi.org/10.3390/ijerph18031294

13. Giordano C, Marchiò M, Timofeeva E, Biagini G. Neuroactive peptides as putative mediators of antiepileptic ketogenic diets. Front Neurol. 2014 Apr 29;5:63. https://doi.org/10.3389/fneur.2014.00063

14. Fosgerau K, Hoffmann T. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov Today. 2015 Jan;20(1):122–128. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.10.003

15. Батоцыренова Е. Г., Кашуро В. А., Шарабанов А. В., Козлов В. К., Коваленко А. Л. Эффективность пептидного продукта из гипофиза северного оленя в качестве антиоксидантного средства при сочетанном воздействии светового десинхроноза и депримирующего токсиканта. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(7-8):20–29. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-7-8-20-29

16. Осинцев А. Н., Шарабанов А. В. Патент № 2696773 C1 Российская Федерация, МПК A61K 9/52, A61K 35/12. Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением: № 2018129484. Заявл. 13.08.2018. Опубл. 06.08.2019.

17. Шарабанов А. В., Батоцыренова Е. Г., Кашуро В. А., Гасанов М. Т., Комов Ю. В. Антиоксидантный эффект экстрактов пептидной природы с модифицированным высвобождением при световом десинхронозе. Биомедицина. 2022;18(3):50–57. https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-50-57

18. Kruk J, Aboul-Enein BH, Duchnik E. Exercise-induced oxidative stress and melatonin supplementation: current evidence. J Physiol Sci. 2021 Sep 1;71(1):27. https://doi.org/10.1186/s12576-021-00812-2

19. Adamovich Y, Ladeuix B, Golik M, Koeners MP, Asher G. Rhythmic Oxygen Levels Reset Circadian Clocks through HIF1α. Cell Metab. 2017 Jan 10;25(1):93–101. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.09.014

20. Inoue I, Shinoda Y, Ikeda M, Hayashi K, Kanazawa K, Nomura M, Matsunaga T, Xu H, Kawai S, Awata T, Komoda T, Katayama S. CLOCK/BMAL1 is involved in lipid metabolism via transactivation of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) response element. J Atheroscler Thromb. 2005;12(3):169–174. https://doi.org/10.5551/jat.12.169

21. Takano H, Komuro I. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and cardiovascular diseases. Circ J. 2009 Feb;73(2):214– 220. https://doi.org/10.1253/circj.cj-08-1071

22. Kim JE, Chen J. regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity by mammalian target of rapamycin and amino acids in adipogenesis. Diabetes. 2004 Nov;53(11):2748–2756. https://doi.org/10.2337/diabetes.53.11.2748

23. Rey G, Valekunja UK, Feeney KA, Wulund L, Milev NB, Stangherlin A, et al. The Pentose Phosphate Pathway Regulates the Circadian Clock. Cell Metab. 2016 Sep 13;24(3):462–473. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.07.024

24. Russart KLG, Chbeir SA, Nelson RJ, Magalang UJ. Light at night exacerbates metabolic dysfunction in a polygenic mouse model of type 2 diabetes mellitus. Life Sci. 2019 Aug 15;231:116574. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.116574