Возможности применения вакцинотерапии для лечения глиобластом

Глиобластома является самой распространенной и наиболее агрессивной первичной опухолью головного мозга со средней выживаемостью менее двух лет. Большие надежды в комплексном лечении глиобластом возлагаются на использование иммунотерапии, в том числе вакцинотерпии.
Цель исследования. На основании анализа современных научных публикаций отразить особенности применения вакцинотерапии при опухолях головного мозга и представить результаты, полученные в России и за рубежом.
Материалы и методы. Поиск литературы производился в системах Medline, E-library, PubMed. 
Результаты. В обзоре представлены данные о неудовлетворительных результатах стандартного лечения глиобластом, охарактеризованы их биологические отличия, определяющие слабую чувствительность к большинству видов противоопухолевой терапии и сложности, возникающие при вакцинации; описаны свойства дендритных клеток (ДК) и их значимость для разработки одного из основных типов вакцин. Освещены результаты нерандомизированных и немногочисленных рандомизированных исследований по клиническому использованию в России и за рубежом вакцинотерапии, главным образом дендритно-­ клеточных вакцин (ДКВ) у больных с глиобластомами. Подчеркнута перспективность персонифицированной вакцинации, описано влияние ДКВ на компоненты иммунной системы, а также двоякая роль экзосом в развитии злокачественного процесса, устойчивости к лечению и возможности их использования при создании вакцин. Представлены сведения о клиническом опыте применения пептидных вакцин и вакцин на основе матричной РНК.
Заключение. Несмотря на определенные сложности применения вакцинотерапии у больных глиобластомами, в России и за рубежом получены обнадеживающие результаты. Противоопухолевые вакцины обладают несомненным потенциалом для лечения глиобластом и становятся перспективными методами иммунотерапии, которые могут принести клиническую пользу пациентам с этими наиболее агрессивными и трудно поддающимися терапии злокачественными опухолями.

1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/08/zis-2023-elektronnaya-versiya.pdf. Дата обращения 21.02.2025.

2. Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025 Jan-Feb;75(1):10–45. https://doi.org/10.3322/caac.21871

3. Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28–35. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-4-28-35

4. Van Gool SW, Makalowski J, Kampers LFC, Van de Vliet P, Sprenger T, Schirrmacher V, Stücker W. Dendritic cell vaccination for glioblastoma multiforme patients: has a new milestone been reached? Transl Cancer Res. 2023 Aug 31;12(8):2224–2228. https://doi.org/10.21037/tcr-23-603

5. Kurokawa R, Kurokawa M, Baba A, Ota Y, Pinarbasi E, Camelo-Piragua S, et al. Major changes in 2021 World Health Organization classification of central nervous system tumors. Radiographics. 2022 Sep-Oct;42(5):1474–1493. https://doi.org/10.1148/rg.210236

6. Митрофанов А.А., Насхлеташвили Д.Р., Алешин В.А., Белов Д.М., Бекяшев А.Х., Карахан В.Б. и др. Причины лекарственной устойчивости и рецидивов глиобластом. Опухоли головы и шеи. 2021;11(1):101–108. https://doi.org/10.17650/2222 1468 2021 11 1 101 108

7. Datsi A, Sorg RV. Dendritic cell vaccination of glioblastoma: Road to success or dead end. Front Immunol. 2021 Nov 2;12:770390. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.770390

8. Vanderbeek AM, Rahman R, Fell G, Ventz S., Chen T., Redd R. et al. The clinical trials landscape for glioblastoma: is it adequate to develop new treatments? Neuro Oncol. 2018;20(8):1034–1043. https://doi.org/10.1093/neuonc/noy027

9. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W., Steinberg DM., Lhermitte B. et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318(23):2306–2316. https://doi.org/10.1001/jama.2017.18718

10. Тишина А.В., Владимирова Л.Ю., Сагакянц А.Б., Дженкова Е.А., Новикова И.А., Златник Е.Ю. Иммунологические аспекты прогрессирования колоректального рака. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(1):52–59. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-6

11. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504030.

12. Buerki RA, Chheda ZS, Okada H. Immunotherapy of primary brain tumors: facts and hopes. Clin Cancer Res. 2018;24(21):5198– 5205. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-2769

13. Hotchkiss KM, Batich KA, Mohan A, Rahman R, Piantadosi S, Khasraw M. Dendritic cell vaccine trials in gliomas: Untangling the lines. Neuro Oncol. 2023 Oct 3;25(10):1752–1762. https://doi.org/10.1093/neuonc/noad088

14. Chistiakov DA, Chekhonin VP. Circulating tumor cells and their advances to promote cancer metastasis and relapse, with focus on glioblastoma multiforme. Exp Mol Pathol. 2018;105(2):166–174. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2018.07.007

15. Wei J, Chen P, Gupta P, Ott M, Zamler D, Kassab C, et al. Immune biology of glioma-associated macrophages and microglia: functional and therapeutic implications. Neuro Oncol. 2020 Feb 20;22(2):180–194. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz212

16. Reardon DA, Mitchell DA. The development of dendritic cell vaccine-based immunotherapies for glioblastoma. Semin Immunopathol. 2017;39(2):225–239. https://doi.org/10.1007/s00281-016-0616-7

17. Yan Y, Zeng S, Gong Z, Xu Z. Clinical implication of cellular vaccine in glioma: current advances and future prospects. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Nov 23;39(1):257. https://doi.org/10.1186/s13046-020-01778-6

18. Marciscano AE, Anandasabapathy N. The role of dendritic cells in cancer and anti-tumor immunity. Semin Immunol. 2021Feb;52:101481. https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101481

19. Wang Y, Xiang Y, Xin VW, Wang XW, Peng XC, Liu XQ, et al. Dendritic Cell Biology and its Role in Tumor Immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020;13:107. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6

20. Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, Melero I, Krummel MF, Sancho D. Dendritic Cells in Cancer Immunology and Immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20:7–24. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0210-z

21. Zhou J, Li L, Jia M, Liao Q, Peng G, Luo G, Zhou Y. Dendritic cell vaccines improve the glioma microenvironment: Influence, challenges, and future directions. Cancer Med. 2023 Mar;12(6):7207–7221. https://doi.org/10.1002/cam4.5511

22. Böttcher JP, Reis e Sousa C. The role of type 1 conventional dendritic cells in cancer immunity. Trends Cancer. 2018;4(11):784–792. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2018.09.001

23. Zheng Y, Ma X, Feng S, Zhu H, Chen X, Yu X, Shu K and Zhang S. Dendritic cell vaccine of gliomas: challenges from bench to bed. Front Immunol. 2023;14:1259562. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1259562

24. Mitchell D, Chintala S, Dey M. Plasmacytoid dendritic cell in immunity and cancer. J Neuroimmunol. 2018;322:63–73. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2018.06.012

25. De Martino M, Vanpouille-Box C. Type I interferon induces cancer stem cells mediated chemotherapy resistance. Oncoimmunology. 2022;11(1):2127274. https://doi.org/10.1080/2162402X.2022.2127274

26. Рыков М.Ю., Долгополов И.С. Опыт применения дендритных вакцин в лечении пациентов с рецидивными глиомами. Исследования и практика в медицине. 2022;9(4):18–29. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2022-9-4-2

27. Pellegatta S, Eoli M, Cuccarini V, Anghileri E, Pollo B, Pessina S, et al. Survival gain in glioblastoma patients treated with dendritic cell immunotherapy is associated with increased NK but not CD8+ T cell activation in the presence of adjuvant temozolomide. Oncoimmunology. 2018 Jan 29;7(4):e1412901. https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1412901

28. Eoli M, Corbetta C, Anghileri E, Di Ianni N, Milani M, Cuccarini V, et al. Expansion of effector and memory T cells is associated with increased survival in recurrent glioblastomas treated with dendritic cell immunotherapy. Neurooncol Adv. 2019 Aug 20;1(1):vdz022. https://doi.org/10.1093/noajnl/vdz022

29. Litterman AJ, Zellmer DM, Grinnen KL, Hunt MA, Dudek AZ, Salazar AM, Ohlfest JR. Profound impairment of adaptive immune responses by alkylating chemotherapy. The Journal of Immunology. 2013;190(12):6259–6268. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1203539

30. Балдуева И.А., Беляев А.М. Вехи развития онкоиммунологии в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Исторический очерк к 110-летию со дня рождения профессора Тамары Александровны Коростелёвой (1913−1991). Вопросы онкологии. 2023;69(5):949–959. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-5-949-959

31. Балдуева И.А., Новик А.В., Ефремова Н.А., Нехаева Т.Л., Данилова А.Б., Емельянова Н.В., и др. Эффективность лечения первичных опухолей центральной нервной системы аутологичной дендритно-клеточной вакциной CATEVAC. Вопросы онкологии. 2022;68(3S):158–159.

32. Кулева С.А., Борокшинова К.М., Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Артемьева А.С., Ефремова Н.А., и др. Опыт использования мультитаргетной противоопухолевой вакцины у ребенка с диффузной срединной глиомой головного мозга с альтерацией в гене H3 K27. Вопросы онкологии. 2023;69(3):555–564. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-3-555-564

33. Troschke-Meurer S, Zumpe M, Meißner L, Siebert N, Grabarczyk P, Forkel H, et al. Chemotherapeutics used for high-risk neuroblastoma therapy improve the efficacy of anti-GD2 antibody dinutuximab beta in preclinical spheroid models. Cancers (Basel). 2023 Jan 31;15(3):904. https://doi.org/10.3390/cancers15030904

34. Nazha B, Inal C, Owonikoko TK. Disialoganglioside GD2 expression in solid tumors and role as a target for cancer therapy. Front Oncol. 2020;10:1000. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01000

35. Wingerter A, El Malki K, Sandhoff R, Seidmann L, Wagner DC, Lehmann N, et al. Exploiting gangliosides for the therapy of Ewing's sarcoma and H3K27M-mutant diffuse midline glioma. Cancers (Basel). 2021 Jan 29;13(3). https://doi.org/10.3390/cancers13030520

36. Борокшинова К.М., Кулева С.А., Балдуева И.А. Использование вакцинного препарата на основе нового иммунологического адъюванта у пациента с диффузной срединной глиальной опухолью с мутацией H3K27M. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2022;(S1):34–35.

37. Борокшинова К.М., Кулева С.А., Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Новик А.В., Емельянова Н.В., и др. Результаты активной иммунотерапии у детей с солидными опухолями. Вопросы онкологии. 2023;69(3S):254–255.

38. Liau LM, Ashkan K, Brem S, Campian JL, Trusheim JE, Iwamoto FM, et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: A phase 3 prospective externally controlled cohort trial. JAMA Oncol. 2023;9(1):112–121. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2022.5370

39. Liau LM, Black KL, Martin NA, Sykes SN, Bronstein JM, Jouben-Steele L, et al. Treatment of a patient by vaccination with autologous dendritic cells pulsed with allogeneic major histocompatibility complex class I-matched tumor peptides. Case Report. Neurosurg Focus. 2000 Dec 15;9(6):e8. https://doi.org/10.3171/foc.2000.9.6.9

40. Lv L, Huang J, Xi H, Zhou X. Efficacy and safety of dendritic cell vaccines for patients with glioblastoma: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int Immunopharmacol. 2020;83:106336. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106336

41. Van Gool SW, Makalowski J, Van de Vliet P, Van Gool S., Sprenger T, Schirrmacher V, Stuecker W. Individualized Multimodal Immunotherapy for Adults with IDH1 Wild-Type GBM: A Single Institute Experience. Cancers (Basel). 2023;15:1194. https://doi.org/10.3390/cancers15041194

42. Wang QT, Nie Y, Sun SN, Lin T, Han RJ, Jiang J, et al. Tumor-associated antigen-based personalized dendritic cell vaccine in solid tumor patients. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1375–1387. https://doi.org/10.1007/s00262-020-02496-w

43. Yang S, Sun Y, Liu W, Zhang Y, Sun G, Xiang B, Yang J. Exosomes in Glioma: Unraveling Their Roles in Progression, Diagnosis, and Therapy. Cancers (Basel). 2024 Feb 18;16(4):823. https://doi.org/10.3390/cancers16040823

44. Liu H, Chen L, Liu J, Meng H, Zhang R, Ma L, et al. Co-delivery of tumor-derived exosomes with alpha-galactosylceramide on dendritic cell-based immunotherapy for glioblastoma. Cancer Lett. 2017;411:182–190. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2017.09.022

45. Zhu H, Wang K, Wang Z, Wang D, Yin X, Liu Y, et al. An efficient and safe muc1-dendritic cell-derived exosome conjugate vaccine elicits potent cellular and humoral immunity and tumor inhibition in vivo. Acta Biomater. 2022;138:491–504. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.10.041

46. Ghorbaninezhad F, Alemohammad H, Najafzadeh B, Masoumi J, Shadbad MA, Shahpouri M, et al. Dendritic cell-derived exosomes: A new horizon in personalized cancer immunotherapy? Cancer Lett. 2023;562:216168. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2023.216168

47. Hao X, Wang S, Wang L, Li J, Li Y, Liu J. Exosomes as drug delivery systems in glioma immunotherapy. J Nanobiotechnology. 2024 Jun 18;22(1):340. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02611-4

48. Molenaar RJ, Maciejewski JP, Wilmink JW, van Noorden CJF. Wild-type and mutated IDH1/2 enzymes and therapy responses. Oncogene. 2018 Apr;37(15):1949–1960. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0455-1

49. Ciesielski MJ, Ahluwalia MS, Munich SA, Orton M, Barone T, Chanan-Khan A, Fenstermaker RA. Antitumor cytotoxic T-cell response induced by a survivin peptide mimic. Cancer Immunol Immunother. 2010 Aug;59(8):1211–1221. https://doi.org/10.1007/s00262-010-0845-x

50. Figel S, Birkemeier M, Dharma SS, Barone T, Steinmetz E, Ciesielski M, Fenstermaker R. Wild type, dEX3 and 2B survivin isoforms localize to the tumor cell plasma membrane, are secreted in exosomes, and interact with extracellular tubulin. Biochem Biophys Rep. 2021 Nov 20;28:101174. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.101174

51. Kajiwara Y, Yamasaki F, Hama S, Yahara K, Yoshioka H, Sugiyama K, et al. Expression of survivin in astrocytic tumors: correlation with malignant grade and prognosis. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1077–1083. https://doi.org/10.1002/cncr.11122

52. Ahluwalia MS, Reardon DA, Abad AP, Curry WT, Wong ET, Figel SA, et al. Phase IIa Study of SurVaxM Plus Adjuvant Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1453–1465. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00996

53. Sayour EJ, Boczkowski D, Mitchell DA, Nair SK. Cancer mRNA vaccines: clinical advances and future opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21:489–500. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00902-1

54. Oberli MA, Reichmuth AM, Dorkin JR, Mitchell MJ, Fenton OS, Jaklenec A, et al. Lipid nanoparticle assisted mRNA delivery for potent cancer immunotherapy. Nano Lett. 2017 Mar 8;17(3):1326–1335. https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.6b03329

55. Sayour EJ, Grippin A, De Leon G, Stover B, Rahman M, Karachi A, et al. Personalized tumor RNA loaded lipid-nanoparticles prime the systemic and intratumoral milieu for response to cancer immunotherapy. Nano Lett. 2018 Oct 10;18(10):6195–6206. https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.8b02179

56. Dörrie J, Schaft N, Schuler G, Schuler-Thurner B. Therapeutic cancer vaccination with ex vivo RNA-transfected dendritic cells – An update. Pharmaceutics. 2020;12(2):92. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020092

57. Mendez-Gomez HR, DeVries A, Castillo P, von Roemelingvon C, Qdaisat S, Stover BD, et al. RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy. Cell. 2024;187(10):2521–2535. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003

58. Wu J, Waxman DJ. Immunogenic chemotherapy: dose and schedule dependence and combination with immunotherapy. Cancer Lett. 2018;419:210–221. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2018.01.050

59. Zhao B, Yao L, Hatami M, Ma W, Skutella T. Vaccine-based immunotherapy and related preclinical models for glioma. Trends in Molecular Medicine. 2024;30(10):965–981. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.06.009

60. Tapescu I, Madsen PJ, Lowenstein PR, Castro MG, Bagley SJ, Fan Y, Brem S. The transformative potential of mRNA vaccines for glioblastoma and human cancer: technological advances and translation to clinical trials. Front Oncol. 2024 Sep 27;14:1454370. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1454370

61. Hato L, Vizcay A, Eguren I, Pérez-Gracia JL, Rodríguez J, Gállego Pérez-Larraya J, et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Cancers (Basel). 2024 Feb 28;16(5):981. https://doi.org/10.3390/cancers16050981