АССОЦИАЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ NFKB1, HIF1, VEGFA, VEGFВ, BAX, BCL2 С БИОХИМИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРОВАНИЕМ У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цель исследования. Идентифицировать ассоциацию экспрессии генов NFKB1, HIF1, VEGFA, VEGFВ, BAX, BCL2 в клетках аденокарциномы предстательной железы с биохимическим рецидивированием локализованного рака простаты.

Пациенты и методы. В исследовании формировали три группы больных — основную, группу сравнения и контрольную группу. У больных раком предстательной железы (РПЖ) в основной группе (n = 56) при наличии биохимического рецидива (БР) в течение 2 лет после радикальной операции, а также у 60 пациентов без БР (группа сравнения) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени в ткани рака простаты определяли экспрессию генов NFKB1, HIF1, VEGFA, VEGFВ, BAX, BCL2. Контрольную группу составили 55 пациентов, у которых при выполнении диагностический биопсии при подозрении на РПЖ были взяты биоптаты в пределах здоровых тканей. Возраст пациентов трех групп варьировал от 57 до 74 лет (медиана 63 года). При количественной оценке экспрессии генов NFKB1, HIF1, VEGFA, VEGFВ, BAX, BCL2 определяли разность значений пороговых циклов реакции (Ct), установленных для изучаемого и референсного генов. Относительный уровень (Expr) представлял собой отношение медиан Ct для каждого гена в двух сравниваемых группах из трех изучаемых: в основной группе — к показателю в контрольной группе, в группе сравнения — показателю в контроле, а также между основной группой и группой сравнения.

Результаты. При сравнительном анализе экспрессии генов в ткани рака простаты основной группы и группы сравнения установлено статистически значимое повышение (p < 0,05) относительного показателя для гена HIF1 (в 2,7 раза), гена VEGFA (в 2,4 раза) и гена NFKB1 (в 2 раза). Следовательно, у пациентов с локализованным РПЖ при раннем рецидивировании исходно в ткани предстательной железы установлен более высокий уровень экспрессии генов NFKB1, HIF1 и VEGFA. В группе сравнения по отношению к контрольной группе экспрессия проапоптического гена BAX была выше в 1,6 раза (p < 0,05), а для антиапоптического гена ВCL2 изменений не выявлено (р = 0,09). Таким образом, у пациентов с локализованным РПЖ при отсутствии БР после радикальной простатэктомии исходно повышение экспрессии гена BAX способствовало активации процессов апоптоза. У пациентов с локализованным РПЖ при последующем биохимическом рецидивировании изначально в ткани аденокарциномы простаты наблюдалось угнетение апоптоза за счет повышения экспрессии гена BCL2.

Заключение. Усиление экспрессии генов NFKB1, VEGFA, HIF1 и BCL2 в ткани предстательной железы ассоциировано с развитием БР у больных локализованным РПЖ.

1. Iommarini L, Ghelli A, Gasparre G, Porcelli AM. Mitochondrial metabolism and energy sensing in tumor progression. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2017 Aug;1858 (8):582–590. DOI: 10.1016/j.bbabio.2017.02.006

2. Гулиев Ф. А. Предикторы биохимического прогрессирования рака предстательной железы. Казанский медицинский журнал. 2017;98 (6):890–4. DOI: 10.17750/KMJ2017–890

3. Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Giles GG, Guy M, Morrison J, Severi G, et al. Multiple loci on 8q24 associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet. 2009 Oct;41 (10):1058–60. DOI: 10.1038/ng.452

4. Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y, et al. Detection of large scale variation in the human genome. Nat Genet. 2004 Sep;36 (9):949–51. DOI: 10.1038/ng1416

5. Kader T, Goode DL, Wong SQ, Connaughton J, Rowley SM, Devereux L, et al. Copy number analysis by low coverage whole genome sequencing using ultra low-input DNA from formalin-fixed paraffin embedded tumor tissue. Genome Med. 2016 Nov 15;8 (1):121. DOI: 10.1186/s13073–016–0375-z

6. Junnila S, Kokkola A, Karjalainen-Lindsberg M, Puolakkainen P, Monni O. Genome-wide gene copy number and expression analysis of primary gastric tumors and gastric cancer cell lines. BMC Cancer. 2010 Mar 1;10:73. DOI: 10.1186/1471–2407–10–73

7. Lupski JR. Genomic rearrangements and sporadic disease. Nat Genet. 2007 Jul;39 (7 Suppl): S43–7. DOI: 10.1038/ng2084

8. Zarrei M, MacDonald JR, Merico D, Scherer SW. A copy number variation map of the human genome. Nat Rev Genet. 2015 Mar;16 (3):172–83. DOI: 10.1038/nrg3871.

9. Majmundar AJ, Wong WJ, Simon MC. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress. Mol Cell. 2010 Oct 22;40 (2):294–309. DOI: 10.1016/j.molcel.2010.09.022

10. Maruyama W, Shirakawa K, Matsui H. Classical NF-kappa B pathway is responsible for APOBEC3 B expression in cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Sep 23;478 (3):1466–71. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.148.

11. Liu ZQ, Fang JM, Xiao YY, Zhao Y, Cui R, Hu F, Xu Q. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015 Feb 15;8 (2):2289–98.

12. Rivera-Perez J, Monter-Vera M, Barrientos-Alvarado C, Toscano-Garibay JD, Cuesta-Mejías T, Flores-Estrada J. Evaluation of VEGF and PEDF in prostate cancer: A preliminary study in serum and biopsies. Oncol Lett. 2018 Jan;15 (1):1072–1078. DOI: 10.3892/ol.2017.7374

13. Huss WJ, Hanrahan CF, Barrios RJ, Simons JW, Greenberg NM. Angiogenesis and Prostate Cancer: Identification of A Molecular Progression Switch. Cancer Res. 2001 Mar 15;61 (6):2736–43.

14. Prior S, Kim A, Yoshihara T, Tobita S, Takeuchi T, Higuchi M. Mitochondrial respiratory function induces endogenous hypoxia. PLoS One. 2014 Feb 21;9 (2): e88911. DOI: 10.1371/journal.pone.0088911

15. Anvari K, Toussi MS, Kalantari M, Naseri S. Expression of Bcl-2 and Bax in advanced or metastatic prostate carcinoma. Urol J. 2012 Winter;9 (1):381–8.

16. Renner W, Langsenlehner U, Krenn-Pilko S, Eder P, Langsenlehner T. BCL2 genotypes and prostate cancer survival. Strahlenther Onkol. 2017 Jun;193 (6):466–471. DOI: 10.1007/s00066–017–1126–9

17. Черняев В. А. VEGF и рак предстательной железы. РМЖ. Онкология. 2012;1:17–19.

18. Eisermann K, Fraizer G. The androgen receptor and VEGF: mechanisms of androgen-regulated angiogenesis in prostate cancer. Cancers (Basel). 2017 Apr 10;9 (4). pii: E32. DOI: 10.3390/cancers9040032.

19. Ma T, Yang S, Jing H, Cong L, Cao Z, Liu Z, Huang Z. Apparent diffusion coefficients in prostate cancer: correlation with molecular markers Ki-67, HIF-1α and VEGF. NMR Biomed. 2018 Mar;31 (3). DOI: 10.1002/nbm.3884.

20. Ranasinghe WK, Sengupta S, Williams S, Chang M, Shulkes A, Bolton DM, et al. The effects of nonspecific HIF1α inhibitors on development of castrate resistance and metastases in prostate cancer. Cancer Med. 2014 Apr;3 (2):245–51. DOI: 10.1002/cam4.189