ИЗУЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ VEGF-A И TGF-Β В БИОПТАТАХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЯЗЫКА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА ПРИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ – ЦЕТУКСИМАБОМ

Цель исследования. Изучение факторов роста VEGF-A и TGF-β в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта в зависимости от эффективности лечения полихимиотерапии с таргетным препаратом — цетуксимабом.

Пациенты и методы. В исследование были включены данные от 30 больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта сT3–4N0–1M0, St III–IV. Всем пациентам проводили 2 курса лечения: цисплатин 100мг/м2 , внутривенно, 1‑й день, 5‑фторурацил 1000мг/м2 /сут, внутривенно, 96‑часовой непрерывной инфузией в сочетании с таргетной терапией (цетуксимаб 400 мг/м2 в 1‑й день в нагрузочной дозе, затем по 250 мг/м2 в 8‑й и 15‑й дни). Были сформированы две подгруппы: с чувствительностью пациентов к полихимиотерапии с цетуксимабом (частичная регрессия и стабилизация) (n = 17) и резистентностью соответственно (прогрессирование) (n = 13). В биоптатах ткани опухоли больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов VEGF-A и TGF-β (Bender Med System, Австрия). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001).

Результаты. Проведение полихимиотерапии с цетуксимабом у части больных (n = 13) не привело к статистически значимым изменениям уровней VEGF-A, TGF-β и значений коэффициента VEGF-A/TGF-β относительно исходных величин. У другой группы больных (n = 17) исследуемые маркеры в биоптатах опухолевой ткани статистически значимо отличались от исходных значений: VEGF-A был снижен в 1,46 раза, TGF-β — в 2,96 раза, а коэффициент VEGF-A/TGF-β, напротив, повышен в 2 раза.

Заключение. Полученные результаты по содержанию факторов роста VEGF-A и TGF-β, а также коэффициента VEGF-A/TGF-β имеют определенную прогностическую ценность и могут быть использованы в качестве критериев для оценки эффективности противоопухолевой терапии у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта.

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68 (6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2019. 236 с. Доступно по: http://www. oncology.ru/service/statistics/condition/2018.pdf

3. Karabajakian A, Gau M, Reverdy T, Neidhardt EM, Fayette J. Induction Chemotherapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Question of Belief. Cancers (Basel). 2018 Dec 22;11 (1). pii: E15. DOI: 10.3390/cancers11010015.

4. Umeda M, Komatsubara H, Ojima Y, Minamikawa T, Shigeta T, Shibuya Y, et al. Lack of survival advantage in patients with advanced, resectable squamous cell carcinoma of the oral cavity receiving induction chemotherapy with cisplatin (CDDP), docetaxel (TXT) and 5-fluorouracil (5FU). Kobe J Med Sci. 2004;50 (5–6):189–96.

5. Higuchi E, Oridate N, Furuta Y, Suzuki S, Hatakeyama H, Sawa H, et al. Differentially expressed genes associated with ClS-diamminedichloroplatinum (II) resistance in head and neck cancer using differential display and cDNA microarray. Head Neck. 2003 Mar;25 (3):187–93. DOI: 10.1002/hed.10204

6. Бойко А. В., Геворков А. Р., Завалишина Л. Э., Носова Е. А., Плавник Р. Н. Прогностическая ценность клинических и морфологических характеристик в лучевом и комбинированном лечении рака языка. Вопросы онкологии. 2015;61 (1):90–5.

7. Suzuki M, Ishikawa H, Tanaka A, Mataga I. Heterogeneity of anticancer drug sensitivity in squamous cell carcinoma of the tongue. Hum Cell. 2011 Mar;24 (1):21–9. DOI: 10.1007/s13577– 010–0004-x

8. Rai NP, Divakar DD, Al Kheraif AA, Ramakrishnaiah R, Mustafa SM, Durgesh BH, et al. Outcome of Palliative and Radical Radiotherapy in Patients with Oral Squamous Cell Carcinoma — A Retrospective Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16 (16):6919–22. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.16.6919

9. Ohnishi Y, Minamino Y, Kakudo K, Nozaki M. Resistance of oral squamous cell carcinoma cells to cetuximab is associated with EGFR insensitivity and enhanced stem cell-like potency. Oncol Rep. 2014 Aug;32 (2):780–6. DOI: 10.3892/or.2014.3258

10. Ansell A, Jedlinski A, Johansson AC, Roberg K. Epidermal growth factor is a potential biomarker for poor cetuximab response in tongue cancer cells. J Oral Pathol Med. 2016 Jan; 45 (1):9–16. DOI: 10.1111/jop.12310.

11. Cutilli T, Leocata P, Dolo V, Altobelli E. Evaluation of p53 as a prognostic factor for oral cancer surgery. Br J Oral Maxillofac Surg. 2013 Dec;51 (8):922–7. DOI: 10.1016/j.bjoms.2013.05.150

12. Blons H, Gad S, Zinzindohoue F, Maniere I, Beauregard J, Tregouet D, et al. Matrix Metalloproteinase 3 polymorphism: A predictive factor of response to noadjuvant chemotherapy in head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2004 Apr 15;10 (8):2594–9.

13. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354 (6):567–78. DOI: 10.1056/NEJMoa053422

14. Merlano M, Occelli M. Review of cetuximab in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct;3 (5):871–6.

15. Ohnishi Y, Minamino Y, Kakudo K, Nozaki M. Resistance of oral squamous cell carcinoma cells to cetuximab is associated with EGFR insensitivity and enhanced stem cell-like potency. Oncol Rep. 2014 Aug;32 (2):780–6. DOI: 10.3892/or.2014.3258

16. Ma W, Concha-Benavente F, Santegoets SJAM, Welters MJP, Ehsan I, Ferris RL, van der Burg SH. EGFR signaling suppresses type 1 cytokine-induced T-cell attracting chemokine secretion in head and neck cancer. PLoS One. 2018 Sep 7;13 (9): e0203402. DOI: 10.1371/journal.pone.0203402

17. Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res. 2001 Oct;7 (10):2958–70.

18. Sharma S, Kelly TK, Jones PA. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis. 2010 Jan;31 (1):27–36. DOI: 10.1093/carcin/bgp220.

19. La Fleur L, Johansson AC, Roberg K. A CD44high/EGFRlow subpopulation within head and neck cancer cell lines shows an epithelial-mesenchymal transition phenotype and resistance to treatment. PLoS One. 2012;7 (9): e44071. DOI: 10.1371/journal. pone.0044071

20. Masui T, Ota I, Yook JI, Mikami S, Yane K, Yamanaka T, Hosoi H. Snail-induced epithelial-mesenchymal transition promotes cancer stem cell-like phenotype in head and neck cancer cells. Int J Oncol. 2014 Mar;44 (3):693–9. DOI: 10.3892/ijo.2013.2225.

21. Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF-beta-induced epithelial to mesenchymal transition. Cell Res. 2009 Feb;19 (2):156–72. DOI: 10.1038/cr.2009.5.

22. Xu LN, Xu BN, Cai J, Yang JB, Lin N. Tumor-associated fibroblast-conditioned medium promotes tumor cell proliferation and angiogenesis. Genet Mol Res. 2013 Nov 22;12 (4):5863–71. DOI: 10.4238/2013.November.22.14.

23. Katsuno Y, Lamouille S, Derynck R. TGF-β signaling and epithelial-mesenchymal transition in cancer progression. Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25 (1):76–84. DOI: 10.1097/CCO.0b013e32835b6371

24. Zepeda-Orozco D, Wen HM, Hamilton BA, Raikwar NS, Thomas CP. EGF regulation of proximal tubule cell proliferation and VEGF-A secretion. Physiol Rep. 2017 Sep;5 (18). pii: e13453. DOI: 10.14814/phy2.13453

25. Herbst RS, Hong WK. IMC–C225, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody for treatment of head and neck cancer. Semin Oncol. 2002 Oct;29 (5 Suppl 14):18–30. DOI: 10.1053/sonc.2002.35644

26. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005 Feb 10;23 (5):1011–27. DOI: 10.1200/JCO.2005.06.081

27. Chen LT, Oh DY, Ryu MH, Yeh KH, Yeo W, Carlesi R, et al. Anti-angiogenic Therapy in Patients with Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: A Systematic Review. Cancer Res Treat. 2017 Oct;49 (4):851–868. DOI: 10.4143/crt.2016.176

28. Iwatsuki M, Mimori K, Yokobori T, Ishi H, Beppu T, Nakamori S, et al. Epithelial-mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance. Cancer Sci. 2010 Feb;101 (2):293–9. DOI: 10.1111/j.1349–7006.2009.01419.x

29. Frederick, BA, Helfrich, BA, Coldren, CD et al. Epithelial to mesenchymal transition predicts gefitinib resistance in cell lines of head and neck squamous cell carcinoma and non small cell lung carcinoma. Mol Cancer Ther. 2007 Jun;6 (6):1683–91. DOI: 10.1158/1535–7163.MCT-07–0138

30. Kit OI, Frantsiyants EM, Neskubina IV, Vladimirova LYu, L’yanova AA, Engibaryan MA, Shalashnaya EV, Volkova VL. Method of prognosing the efficacy of targeted cetuximab therapy in patients with squamous cell carcinoma of the tongue and mouth floor mucosa. Ruspatent. Patent application № 2019108624 from 25.03.2019, acknowledgements of receipt has been received. (In Russian).