Современные подходы в лечении трижды негативного рака молочной железы

На сегодняшний день наиболее агрессивным подтипом рака молочной железы (РМЖ) является трижды негативный рак. Целью данного обзора является анализ современных представлений о патогенезе, клинических характеристиках различных подтипов трижды негативного рака молочной железы, характере его метастазирования, механизмах химиорезистентности. В обзоре представлены результаты современных схем лекарственной терапии трижды негативного рака молочной железы по данным публикаций отечественных и зарубежных онкологов. На основании различных клинических исследований показана эффективность использования антрациклинов, таксанов в дозоуплотненном режиме, препаратов платины и других химиотерапевтических препаратов для лечения трижды негативного рака. Представленные схемы лечения позволяют достичь полного морфологического ответа у 85% пациентов, повысить показатели безрецидивной и общей выживаемости, сопоставимые с другими подтипами РМЖ. Обзор освещает возможности современных таргетных препаратов‑ингибиторов PARP, ингибиторов Сhk1 UCN‑01, возможности иммунотерапии для лечения данного агрессивного подтипа рака молочной железы.

трижды негативный рак молочной железы, химиотерапия, препараты платины, антрациклины, дозоуплотненный режим, BRCA-ассоциированный рак молочной железы, опухолевые стволовые клетки

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.М., 2018.

2. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010 Nov 11; 363(20):1938–1948. https://doi.org/10.1056/NEJMra1001389

3. Поддубная И.В., Карселадзе Д.А. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 21(1(79):71–76.

4. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Лечение рака молочной железы. Клинико-биологическое обоснование.М.: СИМК, 2017.

5. Kassam F, Enright K, Dent R, Dranitsaris G, Myers J, Flynn C, et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009 Feb; 9(1):29–33. https://doi.org/10.3816/CBC.2009.n.005

6. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы, Опухоли женской репродуктивной системы. 2012;(3–4):13–19.

7. Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, Garber J, Perou CM, Richardson A, et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15; 14(24):8010– 8018. https://doi.org/10.1158/1078–0432.CCR 08–1208

8. Li X, Lewis MT, Huang J, Gutierrez C, Osborne CK, Wu M F, et al. Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2008 May 7; 100(9):672–679. https://doi.org/10.1093/jnci/djn123

9. Battula VL, Shi Y, Evans KW, Wang R Y, Spaeth EL, Jacamo RO, et al. Ganglioside GD2 identifies breast cancer stem cells and promotes tumorigenesis. J Clin Invest. 2012 Jun 1; 122(6):2066– 2078. https://doi.org/10.1172/jci59735

10. Смирнова И.А., Енилеева А.А., Матчук О.Н., Замулаева И.А. Рак молочной железы иопухолевые стволовые клетки. обзор. Радиация и риск (бюллетень национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2016; 25(4):31–47. https://doi.org/10.21870/0131–3878–2016–25–4-31–47

11. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В., Аникусько Н.Ф., Любота И.И. Клиническое значение стволовых клеток рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2014;(3):14–19.

12. Reuben JM, Lee B N, Gao H, Cohen EN, Mego M, Giordano A, et al. Primary breast cancer patients with high risk clinicopathologic features have high percentages of bone marrow epithelial cells with ALDH activity and CD44+CD24lo cancer stem cell phenotype. European Journal of Cancer. 2011 Jul 1; 47(10):1527–1536. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.01.011

13. Сивак Л.А., Лялькин С.А., Майданевич Н.Н., Климанов М.Ю., Аскольский А.В., Касап Н.В. Трижды негативный рак грудной железы: современный взгляд на проблему. Клиническая онкология. 2013; 3(11):60–62.

14. Манихас А. Г., Бабешкин Р.Н., Палтуев Р.М., Манихас Г.М. Место неоадъювантной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере. Опухоли женской репродуктивной системы. 2016; 12(2):26–34. https://doi.org/10.17650/1994–4098–2016–12–2-26–34

15. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazinska P, et al. Carboplatin in BRCA1/2 mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. NatureMedicine. 2018 May; 24(5):628–637. https://doi.org/10.1038/s41591– 018–0009–7

16. Minckwitz G von, Blohmer J U, Raab G, Löhr A, Gerber B, Heinrich G, et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. AnnalsofOncology. 2005 Jan 1; 16(1):56–63. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi001

17. Криворотько П.В., Жильцова Е.К., Гиголаева Л.П., Хаджиматова Ш.М., Дашян Г.А., Зернов К.Ю., и др. Сравнительная характеристика различных схем неоадъювантной полихимиотерапии трижды негативного рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13(4):19–23. https://doi.org/10.17650/1994–4098–2017–13–4-19–23

18. Игнатова Е.О., Фролова М.А., Петровский А.В., Стенина М.Б., Глазкова Е.В., Крохина О.В. идр. Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. Злокачественные опухоли. 2016; 4(20):49–57. https://doi.org/10.18027/2224–5057–2016–4-49–57

19. Зикиряходжаев А.Д., Фролова М.А., Рассказова Е.А., Глазкова Е.В. Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13(2):20–26. https://doi.org/10.17650/1994–4098–2017– 13–2-20–26

20. Byrski T, Huzarski T, Dent R, Gronwald J, Zuziak D, Cybulski C, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1 positive breast cancer patients. BreastCancerResTreat. 2009 May 1;115(2):359–363. https://doi.org/10.1007/s10549–008–0128–9

21. Minckwitz G von, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, Denkert C, Rezai M, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2 positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. TheLancetOncology. 2014 Jun 1; 15(7):747–56. https://doi.org/10.1016/S1470–2045(14)70160–3

22. Секундова М.А, Сдвижков А.М, Борисов В.И. Современные возможности химиотерапии трижды негативного рака молочной железы (обзор литературы). Современная онкология. 2014; 16(1):7–12.

23. Mackey JR, Martin M, Pienkowski T, Rolski J, Guastalla J P, Sami A, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10 year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. TheLancetOncology. 2013 Jan 1; 14(1):72–80. https://doi.org/10.1016/S1470–2045(12)70525–9

24. Shulman LN, Berry DA, Cirrincione CT, Becker HP, Perez EA, O’Regan R, et al. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide versus single-agent paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0 to 3 positive axillary nodes: CALGB 40101 (Alliance). J ClinOncol. 2014 Aug 1; 32(22):2311–2317. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7142

25. Gerber B, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, Eggemann H, et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline–taxane-based chemotherapry in 686 triple-negative primary breast cancers: Seconday endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG 44). JCO. 2011 May 20; 29(15_suppl):1006. https://doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.1006

26. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, Swamy R, Valero V, O’Neill V, et al. RIBBON 2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer. JCO. 2011 Oct 11; 29(32):4286–4293. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.34.1255

27. Liu JF, Tolaney SM, Birrer M, Fleming GF, Buss MK, Dahlberg SE, et al. A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. EuropeanJournalofCancer. 2013 Sep 1; 49(14):2972–2978. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.05.020

28. Ossovskaya V, Koo IC, Kaldjian EP, Alvares C, Sherman BM. Upregulation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP1) in Triple-Negative Breast Cancer and Other Primary Human Tumor Types. Genes&Cancer. 2010 Aug 1;1(8):812–821. https://doi.org/10.1177/1947601910383418

29. Barton VN, Gordon MA, Richer JK, Elias A. Anti-androgen therapy in triple-negative breast cancer. TherAdvMedOncol. 2016 Jul; 8(4):305–308. https://doi.org/10.1177/1758834016646735

30. Ma CX, Cai S, Li S, Ryan CE, Guo Z, Schaiff WT, et al. Targeting Chk1 in p53 deficient triple-negative breast cancer is therapeutically beneficial in human-in-mouse tumor models. J ClinInvest. 2012Apr 2; 122(4):1541–1552. https://doi.org/10.1172/JCI58765

31. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, Xu B, Manikhas A, Medina C, et al. Randomized Phase III Trial of Ixabepilone Plus Capecitabine Versus Capecitabine in Patients With Metastatic Breast Cancer Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane. JCO. 2010 Jun 7; 28(20):3256–3263. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.24.4244

32. Mayer I, Burris H, Bendell J, Means-Powell J, Arteaga C, Shyr Y, et al. A Phase Ib Trial of RAD001, an mTOR Inhibitor, with Weekly Cisplatin and Paclitaxel in Patients with HER2 Negative Metastatic Breast Cancer. CancerRes. 2009 Dec 15; 69(24 Supplement):3093. https://doi.org/10.1158/0008–5472.SABCS 09–3093

33. Ali HR, Provenzano E, Dawson S J, Blows FM, Liu B, Shah M, et al. Association between CD8+ T cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. Annals of Oncology. 2014 Aug 1; 25(8):1536–1543. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu191

34. Dizon DS, Krilov L, Cohen E, Gangadhar T, Ganz PA, Hensing TA, et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer from the American Society of Clinical Oncology. JCO. 2016 Feb 4; 34(9):987–1011. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.65.8427

35. Tsai M J, Chang W A, Huang M S, Kuo P L. Tumor Microenvironment: A New Treatment Target for Cancer. ISRN Biochem 2014. https://doi.org/10.1155/2014/351959

36. Ali HR, Chlon L, Pharoah PDP, Markowetz F, Caldas C. Patterns of Immune Infiltration in Breast Cancer and Their Clinical Implications: A Gene-Expression-Based Retrospective Study. PLOS Medicine. 2016 Dec 13; 13(12): e1002194. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002194

37. Хаитов Р.М., Кадаидзе З. Г. Иммунитет и рак.М.: ГЭОТАРМедиа, 2018.

38. Семиглазов В.Ф, Целуйко А.И, Донских Р.В., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. и др. Перспективы иммунотерапии рака молочной железы. Медицинский Совет. 2018;(19):12–16. https://doi.org/10.21518/2079–701X 2018–19–12–16

39. Powles T, Eder JP, Fine GD, Braiteh FS, Loriot Y, Cruz C, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 2014 Nov; 515(7528):558– 562. https://doi.org/10.1038/nature13904

40. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 29; 379(22):2108–2121. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809615

41. Протокол СО 41101 Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исслеование III фазыдля изучения ипатасертиба в комбинации с атезолизумабом ипаклитакселом упациентов сместно-распространенным нерезектабельным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы. Протокол СО 41101 Номер и дата РКИ: № 489 от 05.09.2019 Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.

42. Протокол МО39196 Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое III фазы по изучению атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с паклитакселом в сравнении с комбинацией плацебо с паклитакселом у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы по поводу которого ранее не проводилось лечение. 01.08.2017–01.05.2021. РКИ № 292 от 30.05.2017.

43. Протокол ВIG 16–05/AFT 27/WO39391 Многоцентровое рандомизированное, открытое исследование III фазы атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с адъювантной химиотерапией у пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы 06.07.2018–31.05.2022 РКИ № 318 от 06.07.2018 Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.