Влияние сахарного диабета на содержание инсулиноподобных факторов роста и их белков-переносчиков в ткани опухоли Герена и ее перифокальной зоне у крыс

Цель исследования. Изучить влияние сахарного диабета (СД) на содержание инсулиноподобных факторов роста (insulin like growth factor, далее - IGF) и белков-переносчиков инсулиноподобных факторов роста (insulin like growth factor-binding protein, далее - IGFBP) в ткани опухоли и ее перифокальной зоны у крыс обоего пола.

Материалы и методы. Нелинейные белые крысы обоего пола были разделены на группы по 8 особей: контрольную - рост карциномы Герена, основную - рост карциномы Герена на фоне СД. Для воспроизведения экспериментального СД животным однократно внутрибрюшинно вводили аллоксан в дозе 150 мг/кг веса. Через 10 дней роста карциномы Герена у животных в опухоли и перифокальной зоне ИФА методом определяли содержание IGF и IGFBP.

Результаты. У самок как в опухоли, так и в перифокальной зоне СД вызывает повышение уровня глюкозы в 1,8 раза (р < 0,05) и в 8,1 раза соответственно, но разнонаправленные изменения содержания инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) - повышение в 6,3 раза в опухоли и снижение в 3,2 раза в перифокальной зоне, в результате чего при небольших объёмах первичного узла опухоль оказалась более «агрессивной» и активно метастазировала. У самцов индуцированный СД способствует снижению уровней глюкозы, инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF-II) и белка-переносчика инсулиноподобного фактора роста 2 (IGFBP-2) в самой карциноме в 8,4 раза, в 3,1 раза и в 1,7 раза (р < 0,05) соответственно, и увеличивает содержание IGF-I и IGFBP-2 в 1,4 раза и в 1,3 раза (р < 0,05), без изменения концентрации глюкозы в перифокальной зоне, в результате чего объемы опухолей превышают показатели при стандартном росте, без метастазирования в висцеральные органы.

Заключение. При росте карциномы Герена на фоне СД выявлены половые особенности изменения уровня глюкозы и IGF как в опухоли, так и в ее перифокальной зоне, которые могут обусловливать различия в динамике роста опухоли у самцов и самок крыс.

1. Wang M, Yang Y, Liao Z. Diabetes and cancer: Epidemiological and biological links. World J Diabetes. 2020 Jun 15;11(6):227-238. https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i6.227

2. Gonzalez-Molina J, Gramolelli S, Liao Z, Carlson JW, Ojala PM, Lehti K. MMP14 in Sarcoma: A Regulator of Tumor Microenvironment Communication in Connective Tissues. Cells. 2019 Aug 28;8(9):991. https://doi.org/10.3390/cells8090991

3. Yang Y, Yang T, Liu S, Cao Z, Zhao Y, Su X, et al. Concentrated ambient PM2.5 exposure affects mice sperm quality and testosterone biosynthesis. PeerJ. 2019;7:e8109. https://doi.org/10.7717/peerj.8109

4. Argon Y, Bresson SE, Marzec MT, Grimberg A. Glucose-Regulated Protein 94 (GRP94): A Novel Regulator of Insulin-Like Growth Factor Production. Cells. 2020 Aug 6;9(8):1844. https://doi.org/10.3390/cells9081844

5. Dauber A, Munoz-Calvo MT, Barrios V, Domene HM, Kloverpris S, Serra-Juhe C, et al. Mutations in pregnancy-associated plasma protein A2 cause short stature due to low IGF-I availability. EMBO Mol Med. 2016 Apr 1;8(4):363-374. https://doi.org/10.15252/emmm.201506106

6. Chanson P, Arnoux A, Mavromati M, Brailly-Tabard S, Massart C, Young J, et al. Reference Values for IGF-I Serum Concentrations: Comparison of Six Immunoassays. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Sep;101(9):3450-3458. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1257

7. Collins KK. The diabetes-cancer link. Diabetes Spectr. 2014 Nov;27(4):276-280. https://doi.org/10.2337/diaspect.27.4.276

8. Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Шатова Ю. С., Комарова Е. Ф., Верескунова М. И. и др. Уровень половых гормонов и пролактина в ткани злокачественных опухолей молочной железы у больных разного возраста. Фундаментальные исследования. 2013;(7-3):560-564.

9. Жукова Г. В., Шихлярова А. И., Сагакянц А. Б., Протасова Т. П. О расширении вариантов использования мышей Balb/c nude для экспериментального изучения злокачественных опухолей человека in vivo. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):28-35. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-4

10. Sarfstein R, Pasmanik-Chor M, Yeheskel A, Edry L, Shomron N, Warman N, et al. Insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) translocates to nucleus and autoregulates IGF-IR gene expression in breast cancer cells. J Biol Chem. 2012 Jan 20;287(4):2766-2776. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.281782

11. Dyshlovoy SA, Pelageev DN, Hauschild J, Sabutskii YE, Khmelevskaya EA, Krisp C, et al. Inspired by Sea Urchins: Warburg Effect Mediated Selectivity of Novel Synthetic Non-Glycoside 1,4-Naphthoquinone-6S-Glucose Conjugates in Prostate Cancer. Mar Drugs. 2020 May 11;18(5):251. https://doi.org/10.3390/md18050251

12. Pant K, Richard S, Peixoto E, Gradilone SA. Role of Glucose Metabolism Reprogramming in the Pathogenesis of Cholangiocarcino-ma. Front Med (Lausanne). 2020;7:113. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00113

13. Poreba E, Durzynska J. Nuclear localization and actions of the insulin-like growth factor 1 (IGF-1) system components: Transcriptional regulation and DNA damage response. Mutat Res Rev Mutat Res. 2020 Jun;784:108307. https://doi.Org/10.1016/j.mrrev.2020.108307

14. Allard JB, Duan C. IGF-Binding Proteins: Why Do They Exist and Why Are There So Many? Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:117. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00117

15. Vassilakos G, Lei H, Yang Y, Puglise J, Matheny M, Durzynska J, et al. Deletion of muscle IGF-I transiently impairs growth and progressively disrupts glucose homeostasis in male mice. FASEB J. 2019 Jan;33(1):181-194. https://doi.org/10.1096/fj.201800459R