Уровни HIF-1α и TGF-β1 в сыворотке крови в зависимости от клинико-морфологических характеристик и чувствительности рака молочной железы к неоадъювантной химиотерапии

Цель исследования. Оценить уровни HIF-1α и TGF-β1 в сыворотке крови у пациенток с инвазивным раком молочной железы (РМЖ) в зависимости от клинико-морфологических характеристик, молекулярно-биологических подтипов и степени лечебного патоморфоза (ЛПМ) опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах (РЛУ).

Материалы и методы. В пилотное исследование включены 65 пациенток с впервые выявленным инвазивным РМЖ, из которых 32 получили от 6 до 8 курсов неоадъювантной химиотерапии (нео-А-ХТ). Уровни TGF-β1 и HIF-1 α определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программы Statistica 12.

Результаты. Установлено, что высокий уровень TGF-β1 достоверно чаще наблюдался при HER2-позитивном и Н1α стадиях люминального А и тройного негативного РМЖ (р = 0,01). В свою очередь, уровень HIF-1α был достоверно выше при наличии отдаленных метастазов (р = 0,04) и значимо выше при наличии микрокальцинатов на маммограммах (р = 0,07). Анализ показал, что пациентки с III-IV степенью ЛПМ опухоли были достоверно моложе (р = 0,047). III-IV степень ЛПМ опухоли достоверно чаще наблюдалась при высокой степени злокачественности опухоли (р = 0,05), HER2-позитивном и тройном негативном РМЖ (р = 0,01), при отсутствии периневральной (р = 0,002) и лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) (р = 0,045), при наличии лимфоидной инфильтрации (р = 0,011) и микрокальцинатов в опухоли (р = 0,043), и значимо чаще при протоковом РМЖ (р = 0,08). Достоверных корреляций уровней TGF-β1 и HIF-1α со степенью ЛПМ опухоли не выявлено (р = 0,6 и р = 0,9 соответственно). Однако у пациентов с III-IV степенью ЛПМ метастазов в РЛУ, уровень TGF-β1 был достоверно ниже, чем у пациенток с I-II степенью ЛПМ (р = 0,03).

Заключение. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии корреляций между уровнями HIF-1 α и TGF-β1 в сыворотке крови и рядом клинических характеристик РМЖ. Наиболее высокие уровни HIF-1α наблюдаются при наличии отдаленных метастазов, а наиболее высокие уровни TGF-β1 - при HER2-позитивном и I-Па стадиях люминального А и тройного негативного РМЖ. Учитывая наличие достоверных корреляций между уровнем TGF-β1 и степенью ЛПМ в регионарных лимфоузлах, его определение может быть полезным для оценки чувствительности метастазов в региональные лимфоузлы к проводимой нео-А-ХТ.

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Ста-ринского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2020, 252 с.

2. Игнатьева В. И., Грецова О. П., Стенина М. Б., Омельяновский В. В., Деркач Е. В., Домбровский В. С. Социально-экономическое бремя рака молочной железы в РФ. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2016;(4(26)):32-49.

3. Стенина М. Б., Жукова Л. Г., Королева И. А., Пароконная А. А., Семиглазова Т. Ю., Тюляндин С. А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2020;10(3s2):150-187. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-09

4. Von Waldenfels G, Loibl S, Furlanetto J, Machleidt A, Lederer B, Denkert C, et al. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in elderly breast cancer patients - a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. Oncotarget. 2018 Mar 16;9(20):15168-15179. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24586

5. Рощин Е. М., Зубанова А. А, Колядина И. В., Комов Д. В., Вишневская Я. В., Ожерельев А. С. и др. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы. Медицинский альманах. 2010;(3(12)):48-53.

6. Павликова О. А., Колядина И. В., Комов Д. В., Вишневская Я. В., Поддубная И. В. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первичнооперабельного рака молочной железы. Современная онкология. 2017;19(1):24-29.

7. Kurozumi S, Inoue K, Takei H, Matsumoto H, Kurosumi M, Horiguchi J, et al. ER, PgR, Ki67, p27(Kip1), and histological grade as predictors of pathological complete response in patients with HER2-positive breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy using taxanes followed by fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide concomitant with trastuzumab. BMC Cancer. 2015 Sep 7;15:622. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1641-y

8. Dave RV, Millican-Slater R, Dodwell D, Horgan K, Sharma N. Neoadjuvant chemotherapy with MRI monitoring for breast cancer. Br J Surg. 2017 Aug;104(9):1177—1187. https://doi.org/10.1002/bjs.10544

9. Sasanpour P, Sandoughdaran S, Mosavi-Jarrahi A, Malekzadeh M. Predictors of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Iranian Breast Cancer Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2018 Sep 26;19(9):2423-2427. https://doi.org/10.22034/APJCP.2018.19.9.2423

10. Karak SG, Quatrano N, Buckley J, Ricci A. Prevalence and significance of perineural invasion in invasive breast carcinoma. Conn Med. 2010 Jan;74(1):17-21.

11. Hwang HW, Jung H, Hyeon J, Park YH, Ahn JS, Im Y-H, et al. A nomogram to predict pathologic complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2019 Jan;173(2):255-266. https://doi.org/10.1007/s10549-018-4981-x

12. Schlotter CCM, Tietze L, Vogt U, Heinsen CV, Hahn A. Ki67 and lymphocytes in the pretherapeutic core biopsy of primary invasive breast cancer: positive markers of therapy response prediction and superior survival. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017 Sep 22;32(2). https://doi.org/10.1515/hmbci-2017-0022

13. Nakashoji A, Matsui A, Nagayama A, Iwata Y, Sasahara M, Murata Y. Clinical predictors of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Oncol Lett. 2017 Oct;14(4):4135-4141. https://doi.org/10.3892/ol.2017.6692

14. An YY, Kim SH, Kang BJ. Residual microcalcifications after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer: comparison of the accuracies of mammography and MRI in predicting pathological residual tumor. World J Surg Oncol. 2017 Nov 6;15(1):198. https://doi.org/10.1186/s12957-017-1263-8

15. Mazari FAK, Sharma N, Dodwell D, Horgan K. Human Epidermal Growth Factor 2-positive Breast Cancer with Mammographic Micro -calcification: Relationship to Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy. Radiology. 2018 Aug;288(2):366-374. https://doi.org/10.1148/radiol.2018170960

16. Zhu W, Xu B. Association of Pretreatment Anemia with Pathological Response and Survival of Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy: A Population-Based Study. PLoS One. 2015;10(8):e0136268. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136268

17. Новиков В. Е., Левченкова О. С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1a) как мишень фармакологического воздействия. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013;11(2):8-16.

18. Zonneville J, Safina A, Truskinovsky AM, Arteaga CL, Bakin AV. TGF-p signaling promotes tumor vasculature by enhancing the pericyte-endothelium association. BMC Cancer. 2018 Jun 19;18(1):670. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4587-z

19. Cai F-F, Xu C, Pan X, Cai L, Lin X-Y, Chen S, et al. Prognostic value of plasma levels of HIF-1a and PGC-1a in breast cancer. Oncotar-get. 2016 Nov 22;7(47):77793—77806. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12796

20. Sundqvist A, Vasilaki E, Voytyuk O, Bai Y, Morikawa M, Moustakas A, et al. TGFp and EGF signaling orchestrates the AP-1- and p63 transcriptional regulation of breast cancer invasiveness. Oncogene. 2020 May;39(22):4436-4449. https://doi.org/10.1038/s41388-020-1299-z

21. Vitiello GAF, Amarante MK, Oda JMM, Hirata BKB, de Oliveira CEC, Campos CZ, et al. Transforming growth factor beta 1 (TGFp1) plasmatic levels in breast cancer and neoplasia-free women: Association with patients' characteristics and TGFB1 haplotypes. Cytokine. 2020 Mar 28;130:155079. https://doi.org/10.1016Zj.cyto.2020.155079

22. Papadopoulou E, Anagnostopoulos K, Tripsianis G, Tentes I, Kakolyris S, Galazios G, et al. Evaluation of predictive and prognostic significance of serum TGF-beta1 levels in breast cancer according to HER-2 codon 655 polymorphism. Neoplasma. 2008;55(3):229-238.

23. J, Zavadova E, Halaska MJ, Strnad P, Fucikova T, Rob L. Preoperative transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) plasma levels in operable breast cancer patients. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(6):613-636.

24. C, Herrera AC, Victorino VJ, Aranome AMF, Cecchini R. Screening of circulating TGF-p levels and its clinicopathological significance in human breast cancer. Anticancer Res. 2013 Feb;33(2):737-742.

25. Huang F, Shi Q, Li Y, Xu L, Xu C, Chen F, et al. HER2/EGFR-AKT Signaling Switches TGFp from Inhibiting Cell Proliferation to Promoting Cell Migration in Breast Cancer. Cancer Res. 2018 Nov 1;78(21):6073-6085. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-0136

26. Франциянц Е. М., Саманева Н. Ю., Владимирова Л. Ю., Сторожакова А. Э., Калабанова Е. А., Кабанов С. Н. и др. Содержание факторов роста и прогрессирования в крови больных местнораспространенным раком молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2021;2(3):6-12. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-3-1

27. Boffini A, Berruti A, Brizzi MP, Bersiga A, Generali D, Allevi G, et al. Pretreatment haemoglobin levels significantly predict the tumour response to primary chemotherapy in human breast cancer. Br J Cancer. 2003 Sep 15;89(6):977-982. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601216

28. Beresford MJ, Burcombe R, Ah-See ML, Stott D, Makris A. Pre-treatment haemoglobin levels and the prediction of response to neoad -juvant chemotherapy in breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Aug;18(6):453-458. https://doi.org/10.1016/j.clon.2006.04.006

29. Bahhnassy A, Mohanad M, Shaarawy S, Ismail MF, El-Bastawisy A, Ashmawy AM, et al. Transforming growth factor-p, insulin-like growth factor I/insulin-like growth factor I receptor and vascular endothelial growth factor-A: prognostic and predictive markers in tri -ple-negative and non-triple-negative breast cancer. Mol Med Rep. 2015 Jul;12(1):851-864. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.3560

30. Ciftci R, Tas F, Yasasever CT, Aksit E, Karabulut S, Sen F, et al. High serum transforming growth factor beta 1 (TGFB1) level predicts better survival in breast cancer. Tumour Biol. 2014 Jul;35(7):6941-8. https://doi.org/10.1007/s13277-014-1932-y