Прогностическая ценность MMP-2, MMP-9, TIMP-1 при оперативном лечении локализованного почечно-клеточного рака

Цель исследования. Определение ассоциации отдельных биомолекулярных маркеров онкогенеза MMP‑2, MMP‑9 и ингибитора металлопротеиназ TIMP‑1 с риском инвазии и метастастазирования опухоли в раннем и отдаленном послеоперационном периоде при различных видах оперативного лечения ПКР.

Материалы и методы. В исследование проспективно включены медицинские данные 60 больных раком почки c T1-3N0 M0 , получавших хирургическое лечение в клинике урологии КБ им. С.Р.Миротворцева СГМУ с 2016 по 2019 гг. Пациенты разделены на 3 группы: 1‑я группа – 20 пациентов, подвергнутых резекции почки по элективным показаниям, с опухолями почечной паренхимы; 2‑я группа – 20 пациентов, которым была выполнена радикальная нефрэктомия лапароскопическим доступом; 3‑я группа – 20 больных, которым была выполнена радикальная нефрэктомия люмботомическим доступом. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Всем пациентам в раннем (7-10‑е сутки) и отдаленном послеоперационном периоде (через 1 и 2 года) методом твердофазного ИФА, на анализаторе StatFax 4200 с использованием наборов реактивов eBiosence и Cloud-Clone Corp произведено исследование концентрации в сыворотке крови маркеров онкогенеза MMP‑2, MMP‑9 и ингибитора металлопротеиназ TIMP‑1.

Результаты. Во всех группах больных ПКР выявлено исходное повышение концентрации MMP‑9 по сравнению с контролем (p≤0,05). По результатам проведенного ROC анализа данный показатель обладает высокой специфичностью и чувствительностью в отношении прогнозирования ПКР на дооперационном этапе. Наибольшую чувствительность и специфичность для выявления прогрессирования опухоли продемонстрировали матриксные металлопротеиназы: ММР‑2 – чувствительность 96 %, специфичность 67 % (точка отсечения 357,5 пг/мл) и MMP‑9 – чувствительность 87,5 % и специфичность 62 % (точка отсечения 958 нг/мл). При этом TIMP‑1 показал менее значимые показатели – чувствительность специфичность (74 % и 60 % соответственно) с точкой отсечения 0,49 нг/мл.

Заключение. Маркером неблагоприятного прогноза в отношении прогрессирования ПКР является ММР‑2 и ММП‑9 в сыворотке крови. Повышенные уровни ММР‑9 в сыворотке крови больных ПКР до и после различных видов оперативного лечения отражают индивидуальные особенности организма пациента и опухолевого процесса. Динамическое наблюдение за уровнем маркеров онкогенеза у больных ПКР позволяет применять персонализированный подход к выбору объема и методу оперативного лечения ПКР.

1. Capitanio U, Montorsi F. Renal cancer. Lancet. 2016 Feb 27;387(10021):894–906. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00046-X

2. Рубцова Н.А., Крянева Е.В., Гольбиц А.Б., Алексеев Б.Я., Костин А.А., Каприн А.Д. Нефрометрическая система R.E.N.A.L. в практике рентгенолога. Онкоурология. 2020;16(4):17–31. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2020-16-4-17-31

3. Ran L, Liang J, Deng X, Wu J. miRNAs in Prediction of Prognosis in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Biomed Res Int. 2017;2017:4832931. https://doi.org/10.1155/2017/4832931

4. Xu C-L, Chen L, Li D, Chen F-T, Sha M-L, Shao Y. Acyl-CoA Thioesterase 8 and 11 as Novel Biomarkers for Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Front Genet. 2020;11:594969. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.594969

5. Teng J, Gao Y, Chen M, Wang K, Cui X, Liu Y, et al. Prognostic value of clinical and pathological factors for surgically treated localized clear cell renal cell carcinoma. Chin Med J. 2014;127(9):1640–1644.

6. Герштейн Е.С., Набережнов Д.С., Алферов А.А., Бежанова С.Д., Фролова Н.Ф., Матвеев В.Б. и др. Клиническое значение молекулы повреждения почек KIM-1 в плазме крови больных почечно-клеточным раком. Онкоурология. 2020;16(4):39–47. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2020-16-4-39-47

7. Евсюкова О.И., Матвеев В.Б. Рак почки: что нового в 2019 году. Онкоурология. 2019;15(4):120–125. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2019-15-4-120-125

8. Lughezzani G, Jeldres C, Isbarn H, Perrotte P, Shariat SF, Sun M, et al. Tumor size is a determinant of the rate of stage T1 renal cell cancer synchronous metastasis. J Urol. 2009 Oct;182(4):1287–1293. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.06.018

9. Linehan WM, Ricketts CJ. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019 Sep;16(9):539–552. https://doi.org/10.1038/s41585-019-0211-5

10. Qiao Z, Li Y, Lu H, Wang K, Xu W. Expression of tissue levels of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in renal cell carcinoma. World J Surg Oncol. 2013 Jan 3;11:1. https://doi.org/10.1186/1477-7819-11-1

11. Jiang B, Liu J, Lee MH. Targeting a Designer TIMP-1 to the Cell Surface for Effective MT1-MMP Inhibition: A Potential Role for the Prion Protein in Renal Carcinoma Therapy. Molecules. 2019 Jan 11;24(2):255. https://doi.org/10.3390/molecules24020255

12. Глыбочко П.В., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., ДурновД.А., Шахпазян Н.К. Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки. Онкоурология. 2011;7(3):25–30. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2011-7-3-25-30

13. Тарасенко А.И., Россоловский А.Н., Березинец О.Л., Понукалин А.Н., Медведева А.В., Захарова Н.Б. Экспрессия биомаркеров почечного повреждения и иммуногистохимическая детекция онкогенеза при хирургическом лечении почечно-клеточного рака. Саратовский научно-медицинский журнал. 2018;14(3):420–426.

14. Chen Y, Lu H, Tao D, Fan M, Zhuang Q, Xing Z, et al. Membrane type-2 matrix metalloproteinases improve the progression of renal cell cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10(10):10618–10626.

15. DI Carlo A. Evaluation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and their complex MMP-9/NGAL in sera and urine of patients with kidney tumors. Oncol Lett. 2013 May;5(5):1677–1681. https://doi.org/10.3892/ol.2013.1252

16. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Варламов С.В., МяделецМ.Н., Климачев И.В., Авдалян А.М. и др. Прогностическое значение исследования матриксной металлопротеиназы 9 при почечно-клеточном раке. Онкоурология. 2018;14(3):17– 24. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-3-17-24

17. Wu D, Pan H, Zhou Y, Zhou J, Fan Y, Qu P. microRNA-133b downregulation and inhibition of cell proliferation, migration and invasion by targeting matrix metallopeptidase-9 in renal cell carcinoma. Mol Med Rep. 2014 Jun;9(6):2491–2498. https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2116

18. Kawata N, Nagane Y, Hirakata H, Ichinose T, Okada Y, Yamaguchi K, et al. Significant relationship of matrix metalloproteinase 9 with nuclear grade and prognostic impact of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 for incidental clear cell renal cell carcinoma. Urology. 2007 Jun;69(6):1049–1053. https://doi.org/10.1016/j.urology.2007.02.044

19. Коган М.И., Ахохов З.М., Гусев А.А., Пасечник Д.Г. Молекулярно – биологические факторы прогнозирования течения почечно-клеточного рака (обзор литературы). Онкоурология. 2016;12(3):45-51. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2016-12-3-45-51

20. Liu X, Huang X, Zhao P, Zhang P. Survival benefit of nephron-sparing surgery for patients with pT1b renal cell carcinoma: A population-based study. Oncol Lett. 2020 Jan;19(1):498–504. https://doi.org/10.3892/ol.2019.11065

21. Баныра О.Б., Строй А.А., Шуляк А.В. Маркеры опухолевого роста в диагностике рака почки. Экспериментальная и клиническая урология. 2011;4:72–88.

22. Lin H, Pan J, Zhang F, Huang B, Chen X, Zhuang J, et al. Matrix metalloproteinase-9 is required for vasculogenic mimicry by clear cell renal carcinoma cells. Urol Oncol. 2015 Apr;33(4):168. e9–168.e16. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2014.12.007

23. Miyake H, Nishikawa M, Tei H, Furukawa J, Harada K, Fujisawa M. Significance of circulating matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of metalloproteinases-2 ratio as a predictor of disease progression in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib. Urol Oncol. 2014 Jul;32(5):584–588. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2014.01.016

24. Chan Y-C, Chen C-W, Chan M-H, Chang Y-C, Chang W-M, Chi L-H, et al. MMP2-sensing up-conversion nanoparticle for fluorescence biosensing in head and neck cancer cells. Biosens Bioelectron. 2016 Jun 15;80:131–139. https://doi.org/10.1016/j.bios.2016.01.049

25. Chen Q, Zhao X, Zhang H, Yuan H, Zhu M, Sun Q, et al. MiR-130b suppresses prostate cancer metastasis through down-regulation of MMP2. Mol Carcinog. 2015 Nov;54(11):1292–1300. https://doi.org/10.1002/mc.22204

26. Chen Y, Lu H, Tao D, Fan M, Zhuang Q, Xing Z, et al. Membrane type-2 matrix metalloproteinases improve the progression of renal cell cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10(10):10618–10626.

27. Theocharis AD, Skandalis SS, Gialeli C, Karamanos NK. Extracellular matrix structure. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Feb 1;97:4–27. https://doi.org/10.1016/j.addr.2015.11.001

28. Kallakury BV, Karikehalli S, Haholu A, Sheehan CE, Azumi N, Ross JS. Increased expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 correlate with poor prognostic variables in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2001 Oct;7(10):3113–3119.

29. Герштейн Е.С., Муштенко В.В., Короткова Е.А., Бежанова С.Д., Морозов А.А., Алферов А.А. и др. Матриксные металлопротеиназы-2, 7, 8, 9 и их тканевой ингибитор 1-го типа в сыворотке крови больных раком почки: клиникоморфологические корреляции. Альманах клинической медицины. 2017;45(2):94–101. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-2-94-101

30. Ellis RJ. Chronic kidney disease after nephrectomy: a clinically-significant entity? Transl Androl Urol. 2019 May;8(Suppl 2):S166–S174. https://doi.org/10.21037/tau.2018.10.13