Ингибирование роста подкожных ксенотрансплататов, полученных от пациентов с колоректальным раком, при применении комбинации ингибитора сигнального пути Wnt и 5-фторурацила

Цель исследования. Изучить противоопухолевую эффективность ингибитора сигнального пути Wnt XAV 939 и его комбинации с 5 фторурацилом на модели подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком.

Материалы и методы. Исследование противоопухолевой эффективности препаратов и их комбинации выполняли на ксенотрансплантатах, полученных от пациентов с колоректальным раком, имплантированных подкожно иммунодефицитным мышам линии Balb/c Nude. Все животные-опухоленосители были распределены на 4 группы (n = 5): группе 1 получала 5 фторурацил в дозе 25 мг/кг, группа 2 – XAV 939 в дозе 25 мг/кг, группа 3 – комбинацию препаратов XAV 939 и 5 фторурацила в тех же дозах, что и в режиме монотерапии, группа 4 – контрольная. В качестве критерия эффективности тестируемых препаратов и их комбинации использовали индекс прироста опухоли и показатель торможения роста опухоли (ТРО %).

Результаты. Среднее значение объемов и индекс прироста опухоли ксенотрансплантатов в группе с воздействием комбинацией 5 фторурацила с XAV 939 составили 335,2 ± 40,7 мм3 , что было меньше в 1,8 раз показателей контрольной группы – 609,3 ± 69,5 мм3 (p < 0,05). Среднее значение объемов ксенотрансплантатов в группе с воздействием 5 фторурацилом в режиме монотерапии составило 601,9 ± 45,5 мм3 , в группе с воздействием ингибитором сигнального пути Wnt XAV 939 в режиме монотерапии – 527,9 ± 258,6 мм3 . Наиболее высокое значение ТРО (44,99 %) было зафиксировано в группе с комбинированным воздействием 5 фторурацилом и XAV 939.

Заключение. По итогам данной работы была продемонстрирована способность ингибитора сигнального пути Wnt XAV 939 в комбинации с 5 фторурацилом подавлять рост подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком.

1. Геворкян Ю. А., Колесников В. Е., Солдаткина Н. В., Харагезов Д. А., Дашков А. В., Каймакчи Д. О. и др. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):22–27. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-3

2. Каприн А. Д., Сулейманов Э. А., Калинин Е. В. Отдаленные результаты расширенных и комбинированных оперативных вмешательств у больных с местно-распространенными формами рака прямой кишки в зависимости от степени циторедукции. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2017;6(3):21–28. https://doi.org/10.17116/onkolog20176321-28

3. Li W, Xu J, Zhao J, Zhang R. Oxaliplatin and Infliximab Combination Synergizes in Inducing Colon Cancer Regression. Med Sci Monit. 2017 Feb 12;23:780–789. https://doi.org/10.12659/msm.901880

4. Nikolaou M, Pavlopoulou A, Georgakilas AG, Kyrodimos E. The challenge of drug resistance in cancer treatment: a current overview. Clin Exp Metastasis. 2018 Apr;35(4):309–318. https://doi.org/10.1007/s10585-018-9903-0

5. Vasan N, Baselga J, Hyman DM. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019 Nov;575(7782):299–309. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1730-1

6. Yu J, Liu D, Sun X, Yang K, Yao J, Cheng C, et al. CDX2 inhibits the proliferation and tumor formation of colon cancer cells by suppressing Wnt/β-catenin signaling via transactivation of GSK-3β and Axin2 expression. Cell Death Dis. 2019 Jan 10;10(1):26. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1263-9

7. Baran B, Mert Ozupek N, Yerli Tetik N, Acar E, Bekcioglu O, Baskin Y. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res. 2018 Aug;11(4):264–273. https://doi.org/10.14740/gr1062w

8. Zhang Y, Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer. J Hematol Oncol. 2020 Dec 4;13(1):165. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00990-3

9. Taciak B, Pruszynska I, Kiraga L, Bialasek M, Krol M. Wnt signaling pathway in development and cancer. J Physiol Pharmacol. 2018 Apr;69(2). https://doi.org/10.26402/jpp.2018.2.07

10. Cheng X, Xu X, Chen D, Zhao F, Wang W. Therapeutic potential of targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:473–481. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.11.082

11. Кит О. И., Гончарова А. С., Лукбанова Е. А. Методы создания ортотопических моделей рака толстой кишки человека на иммунодефицитных животных. Вопросы онкологии. 2019:65(2):303–307. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-2-303-307

12. Jung J, Seol HS, Chang S. The Generation and Application of Patient-Derived Xenograft Model for Cancer Research. Cancer Res Treat. 2018 Jan;50(1):1–10. https://doi.org/10.4143/crt.2017.307

13. Xu C, Li X, Liu P, Li M, Luo F. Patient derived xenograft mouse models: A high fidelity tool for individualized medicine. Oncology letters. 2019; 17(1): 3–10. https://doi.org/10.3892/ol.2018.9583

14. Goto T. Patient-Derived Tumor Xenograft Models: Toward the Establishment of Precision Cancer Medicine. J Pers Med. 2020 Jul 18;10(3):64. https://doi.org/10.3390/jpm10030064

15. Ireson CR, Alavijeh MS, Palmer AM, Fowler ER, Jones HJ. The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs. Br J Cancer. 2019 Jul;121(2):101–108. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0495-5

16. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях; 18 марта 1986 г., Страсбург. Доступно по: https://rm.coe.int/168007a6a8. Дата обращения: 13.08.2021.

17. Xu J, Prosperi JR, Choudhury N, Olopade OI, Goss KH. β-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells. PLoS One. 2015;10(2):e0117097. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117097

18. Shetti D, Zhang B, Fan C, Mo C, Lee BH, Wei K. Low Dose of Paclitaxel Combined with XAV939 Attenuates Metastasis, Angiogenesis and Growth in Breast Cancer by Suppressing Wnt Signaling. Cells. 2019 Aug 14;8(8):892. https://doi.org/10.3390/cells8080892

19. Hou G, Yuan X, Li Y, Hou G, Liu X. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/β-catenin signal pathway. Invest New Drugs. 2020 Apr;38(2):329–339. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00781-9

20. Gong H, Chen W, Mi L, Wang D, Zhao Y, Yu C, et al. Qici Sanling decoction suppresses bladder cancer growth by inhibiting the Wnt/Β-catenin pathway. Pharm Biol. 2019 Dec;57(1):507–513. https://doi.org/10.1080/13880209.2019.1626449

21. Ma L, Wang X, Jia T, Wei W, Chua M-S, So S. Tankyrase inhibitors attenuate WNT/β-catenin signaling and inhibit growth of hepatocellular carcinoma cells. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25390–25401. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4455