Эффективность липосомального доксорубицина гидрохлорида в комбинации с циклофосфаном в лечении рака молочной железы в эксперименте

Цель исследования. Оценить противоопухолевую эффективность липосомального доксорубицина гидрохлорида в комбинации с циклофосфаном в лечении рака молочной железы.

Материалы и методы. В исследование были включены беспородные белые крысы (п = 30). Всем животным была создана модель канцерогенеза (опухоль Walker 256). Затем мы разделили этих крыс на 3 равные группы: 1 группа контрольная (п = 10) - животные находились под наблюдением без лечения; 2 группа (п = 10) - животные получали неоадъювантную терапию: липосомальный доксорубицин гидрохлорид + циклофосфан; 3 группа (п = 10) - животные получали неоадъювантную терапию доксорубицином гидрохлоридом (нелипосомальный) и циклофосфан. Животные второй и третьей групп получали два цикла неоадъювантной терапии. Все животные находились под наблюдением 1,5 мес. Эффективность противоопухолевой терапии мы оценивали путем измерения размера опухолей, динамики их регресса, подсчета количества метастазов в легких. Токсические эффекты доксорубицина гидрохлорида мы оценивали по показателям крови: уровень тромбоцитов и лимфоцитов.

Результаты. Мы зафиксировали достоверное торможение роста опухолевых узлов во второй группе крыс на 25 день от начала эксперимента по сравнению с первой и третьей группами: 36004,7, 86112,1 и 38962,4 мм³ соответственно. Так же мы отметили к концу 3 недели эксперимента во 2 и 3 группах животных формирование тенденции регресса опухолей, которая надежно сохранялась до окончания наблюдения. На момент окончания эксперимента количество метастазов в первой группе животных было в 3 раза больше, в третьей группе - в почти в 1,5 раза больше по сравнению со второй (р < 0,05).

Заключение. Лечении опухоли Walker 256 липосомальным доксорубицином показала лучшую эффективность и безопасность в сравнении с нелипосомальным доксорубицином. Объем опухоли становится меньше на фоне неоадъювантной химиотерапии липосомальным доксорубицином гидрохлоридом по сравнению с его нелипосомальной формой, при этом не наблюдается выраженного снижения тромбоцитов и лимфоцитов. Так же мы зафиксировали достоверно меньшее количество метастазов в легкие у животных второй группы по сравнению с другими группами.

1. Выхристюк Ю. В., Ройтберг Г. Е., Дорош Ж. В., Карасева Н. В., Акобова Р. А. Профилактика развития рака молочной железы. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2021;2(1):50-56. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-1-6

2. Владимирова Л. Ю., Сторожакова А. Э., Снежко Т. А., Страхова Л. К., Абрамова Н. А., Кабанов С. Н. и др. Гормоноположительный НЕЯ2-негативныйметастатическийракмолочной железы:принятиерешенийвреальной клиническойпрактике. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):46-51. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-6

3. Сперанский Д. Л., Ткаченко Л. В., Вдовин С. В., Андреева М. В., Селихова М. С., Жаркин Н. А. Анализ показателей качества жизни больных раком молочной железы на этапах противоопухолевой терапии. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015;10(4):438—440. https://doi.org/10.14300/mnnc.2015.10108

4. Джубалиева С. К., Козлов Ю. П., Пугачев К. К., Хаманн Т. Л. Влияние экологических факторов на динамику показателей гормонального статуса при оценке способов выключения функции яичников у пациенток, страдающих раком молочной железы. Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2009;(2):55-60

5. Волкова М. С., Асташов В. В., Казаков О. В., Ларионов П. М., Чепик В. И. Исследование лимфатических узлов при экспериментальном канцерогенезе молочной железы. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2011;9(1):152-158

6. Liu W, Chen W, Zhang X, Zhao P, Fan Z, Bi L, et al. Higher efficacy and reduced adverse reactions in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by using pegylated liposomal doxorubicin compared with pirarubicin. Sci Rep. 2021 Jan 8;11(1):199. https://doi.org/10.1038/s41598-020-80415-w

7. Fraguas-Sanchez AI, Martt'n-Sabroso C, Fernandez-Carballido A, Torres-Suarez AI. Current status of nanomedicine in the chemotherapy of breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Oct;84(4):689-706. https://doi.org/10.1007/s00280-019-03910-6

8. Si Y, Zhang Y, Ngo HG, Guan J-S, Chen K, Wang Q, et al. Targeted Liposomal Chemotherapies to Treat Triple-Negative Breast Cancer. Cancers (Basel). 2021 Jul 26;13(15):3749. https://doi.org/10.3390/cancers13153749

9. Покатаев И. А., Тюляндина А. С., Читиа Л. В., Тюляндин С. А. Продолжительный эффект пегилированного липосомального доксорубицина при платинорезистентном рецидиве рака яичников (клинический случай). Опухоли женской репродуктивной системы. 2015;11(4):81—86. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2015-11-4-81-86

10. Бессмельцев С. С. Множественная миелома (лекция). Вестник гематологии. 2014;10(3):6-39.

11. Furedia A, Szebenyi K, Toth S, Cserepes M, Hamori L, Nagy V, et al. Pegylated liposomal formulation of doxorubicin overcomes drug resistance in a genetically engineered mouse model of breast cancer. J Control Release. 2017 Sep 10;261:287-296. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.07.010

12. Dong M, Luo L, Ying X, Lu X, Shen J, Jiang Z, et al. Comparable efficacy and less toxicity of pegylated liposomal doxorubicin versus epirubicin for neoadjuvant chemotherapy of breast cancer: a case-control study. Onco Targets Ther. 2018;11:4247-4252. https://doi.org/10.2147/OTT.S162003

13. Zhao M, Ding X-F, Shen J-Y, Zhang X-P, Ding X-W, Xu B. Use of liposomal doxorubicin for adjuvant chemotherapy of breast cancer in clinical practice. J Zhejiang Univ Sci B. 2017 Jan;18(1):15-26. https://doi.org/10.1631/jzus.B1600303

14. Wenningmann N, Knapp M, Ande A, Vaidya TR, Ait-Oudhia S. Insights into Doxorubicin-induced Cardiotoxicity: Molecular Mechanisms, Preventive Strategies, and Early Monitoring. Mol Pharmacol. 2019 Aug;96(2):219-232. https://doi.org/10.1124/mol.119.115725

15. Kepinska M, Kizek R, Milnerowicz H. Fullerene as a doxorubicin nanotransporter for targeted breast cancer therapy: Capillary electrophoresis analysis. Electrophoresis. 2018 Sep;39(18):2370-2379. https://doi.org/10.1002/elps.201800148

16. Khasraw M, Bell R, Dang C. Epirubicin: is it like doxorubicin in breast cancer? A clinical review. Breast. 2012 Apr;21(2):142-149. https://doi.org/10.1016/j.breast.2011.12.012

17. Chowdhury N, Chaudhry S, Hall N, Olverson G, Zhang Q-J, Mandal T, et al. Targeted Delivery of Doxorubicin Liposomes for Her-2+ Breast Cancer Treatment. AAPS PharmSciTech. 2020 Jul 21;21(6):202. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01743-8

18. Ghignaffi PV da C, Nogueira LJ, Lehnen AM, Leguisamo NM. Cardioprotective effects of exercise training on doxorubicin-induced cardiomyopathy: a systematic review with meta-analysis of preclinical studies. Sci Rep. 2021 Mar 18;11(1):6330. https://doi.org/10.1038/s41598-021-83877-8

19. Gkionis L, Campbell RA, Aojula H, Harris LK, Tirella A. Manufacturing drug co-loaded liposomal formulations targeting breast cancer: Influence of preparative method on liposomes characteristics and in vitro toxicity. Int J Pharm. 2020 Nov 30;590:119926. https://doi.org/10.1016Zj.ijpharm.2020.119926

20. Tsai I-C, Hung C-C. Efficacy Of Pegylated Liposomal Doxorubicin-based Neoadjuvant Chemotherapy In Breast Cancer: A Single Center Experience. Clinical and Investigative Medicine. 2021 Mar 21;44(1):7-14. https://doi.org/10.25011/cim.v44i1.35196

21. Shafei A, El-Bakly W, Sobhy A, Wagdy O, Reda A, Aboelenin O, et al. A review on the efficacy and toxicity of different doxorubicin nanoparticles for targeted therapy in metastatic breast cancer. Biomed Pharmacother. 2017 Nov;95:1209-1218. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.09.059

22. Franco YL, Vaidya TR, Ait-Oudhia S. Anticancer and cardio-protective effects of liposomal doxorubicin in the treatment of breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2018;10:131-141. https://doi.org/10.2147/BCTT.S170239

23. Szmit S, Grela-Wojewoda A, Talerczyk M, Kufel-Grabowska J, Streb J, Smok-Kalwat J, et al. Predictors of new-onset heart failure and overall survival in metastatic breast cancer patients treated with liposomal doxorubicin. Sci Rep. 2020 Oct 28;10(1):18481. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75614-4

24. Yang FO, Hsu NC, Moi S-H, Lu Y-C, Hsieh C-M, Chang K-J, et al. Efficacy and toxicity of pegylated liposomal doxorubicin-based chemotherapy in early-stage breast cancer: a multicenter retrospective case-control study. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):198-203. https://doi.org/10.1111/ajco.12771