Влияние нанодисперсной меди на характеристики роста опухолей белых нелинейных крыс

Цель исследования. Изучение влияния наночастиц меди на характеристики сформированных перевивных опухолей крыс, а также оценка зависимости эффекта от способа введения наночастиц.

Материалы и методы. В экспериментах на 163 белых нелинейных крысах-самцах массой 160–200 г в динамике определяли размеры и скорость роста перевивных саркомы 45 и лимфосаркомы Плисса при введении взвеси наночастиц меди в физиологическом растворе интратуморально или интраперитонеально в суммарной дозе 10 мг/кг. Наночастицы имели структуру «ядро-оболочка», диаметр частиц колебался в диапазоне 30–75 нм. При этом, в отличие от работ других авто‑ ров, воздействие начинали после выхода опухолей и достижения ими размеров, при которых их спонтанная регрессия маловероятна.

Результаты. У большинства животных (до 89 %) были получены значительные противоопухолевые эффекты наночастиц меди, вплоть до полной регрессии опухолей крупных размеров. Отмечены особенности влияния нанодисперсной меди на опухоли, отличающиеся гистологической структурой и характером роста. Так в опытах на саркоме 45, являющейся мед‑ ленно растущей опухолью, снижение удельной скорости роста наблюдалось уже после однократного введения наночастиц (1,25 мг/кг), а уменьшение размеров опухолевого узла можно было наблюдать после 4х инъекций (суммарная доза 5 мг/ кг). У крыс с лимфосаркомой Плисса, относящейся к быстрорастущим опухолям, снижение темпов роста опухолевого узла под влиянием наночастиц меди происходило на более поздних сроках воздействия, после получения животными нано‑ частиц в общей дозе 5–10 мг/кг. Выявлена зависимость выраженности эффекта от способа введения наночастиц меди.

Заключение. В случае саркомы 45 более эффективным оказалось интраперитонеальное введение наночастиц меди, тогда как у крыс с лимфосаркомой Плисса некоторые преимущества имело их интратуморальное введение. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности нанодисперсной меди как противоопухолевого фактора. Обсуждается вопрос о механизмах регрессии под влиянием наночастиц меди перевивных опухолей крупных размеров.

1. Varricchi G, Ameri P, Cadeddu C, Ghigo A, Madonna R, Marone G, et al. Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity: A Redox Perspective. Front Physiol. 2018;9:167. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00167

2. Vladimirova LY, Kit OI, Nikipelova EA, Abramova NA. Results of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). JCO. 2013 May 20;31(15_suppl):e14701–e14701. https://doi.org/10.1200/jco.2013.31.15_suppl.e14701

3. Brenneisen P, Reichert AS. Nanotherapy and Reactive Oxygen Species (ROS) in Cancer: A Novel Perspective. Antioxidants (Basel). 2018 Feb 22;7(2):31. https://doi.org/10.3390/antiox7020031

4. Lelièvre P, Sancey L, Coll JL, Deniaud A, Busser B. The Multifaceted Roles of Copper in Cancer: A Trace Metal Element with Dysregulated Metabolism, but Also a Target or a Bullet for Therapy. Cancers (Basel). 2020 Dec 1;12(12):3594. https://doi.org/10.3390/cancers12123594

5. Li Y, Yang J, Sun X. Reactive Oxygen Species-Based Nanomaterials for Cancer Therapy. Front Chem. 2021;9:650587. https://doi.org/10.3389/fchem.2021.650587

6. Alphandéry E, Idbaih A, Adam C, Delattre JY, Schmitt C, Guyot F, et al. Development of non-pyrogenic magnetosome minerals coated with poly-l-lysine leading to full disappearance of intracranial U87-Luc glioblastoma in 100 % of treated mice using magnetic hyperthermia. Biomaterials. 2017 Oct;141:210–222. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2017.06.026

7. Guo L, Yan DD, Yang D, Li Y, Wang X, Zalewski O, et al. Combinatorial photothermal and immuno cancer therapy using chitosan-coated hollow copper sulfide nanoparticles. ACS Nano. 2014 Jun 24;8(6):5670–5681. https://doi.org/10.1021/nn5002112

8. Perlman O, Weitz IS, Azhari H. Copper oxide nanoparticles as contrast agents for MRI and ultrasound dual-modality imaging. Phys Med Biol. 2015 Aug 7;60(15):5767–5783. https://doi.org/10.1088/0031-9155/60/15/5767

9. Bai Aswathanarayan J, Rai Vittal R, Muddegowda U. Anticancer activity of metal nanoparticles and their peptide conjugates against human colon adenorectal carcinoma cells. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2018 Nov;46(7):1444–1451. https://doi.org/10.1080/21691401.2017.1373655

10. Al-Zharani M, Qurtam AA, Daoush WM, Eisa MH, Aljarba NH, Alkahtani S, et al. Antitumor effect of copper nanoparticles on human breast and colon malignancies. Environ Sci Pollut Res Int. 2021 Jan;28(2):1587–1595. https://doi.org/10.1007/s11356-020-09843-5

11. Sulaiman GM, Tawfeeq AT, Jaaffer MD. Biogenic synthesis of copper oxide nanoparticles using olea europaea leaf extract and evaluation of their toxicity activities: An in vivo and in vitro study. Biotechnol Prog. 2018 Jan;34(1):218–230. https://doi.org/10.1002/btpr.2568

12. Шалашная Е. В., Горошинская И. А., Качесова П. С., Жукова Г. В., Евстратова О. Ф., Бартенева Т. А. и др. Структурно-функциональные и биохимические изменения в органах иммунной системы при противоопухолевом действии наночастиц меди в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011;152(11):552–556.

13. Benguigui M, Weitz IS, Timaner M, Kan T, Shechter D, Perlman O, et al. Copper oxide nanoparticles inhibit pancreatic tumor growth primarily by targeting tumor initiating cells. Sci Rep. 2019 Aug 30;9(1):12613. https://doi.org/10.1038/s41598-019-48959-8

14. Wang Y, Yang F, Zhang HX, Zi XY, Pan XH, Chen F, et al. Cuprous oxide nanoparticles inhibit the growth and metastasis of melanoma by targeting mitochondria. Cell Death Dis. 2013 Aug 29;4:e783. https://doi.org/10.1038/cddis.2013.314

15. Zanganeh S, Hutter G, Spitler R, Lenkov O, Mahmoudi M, Shaw A, et al. Iron oxide nanoparticles inhibit tumour growth by inducing pro-inflammatory macrophage polarization in tumour tissues. Nat Nanotechnol. 2016 Nov;11(11):986–994. https://doi.org/10.1038/nnano.2016.168

16. Costa da Silva M, Breckwoldt MO, Vinchi F, Correia MP, Stojanovic A, Thielmann CM, et al. Iron Induces Anti-tumor Activity in Tumor-Associated Macrophages. Front Immunol. 2017;8:1479. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01479

17. Коноплев В. П. Перевивные опухоли. В кн.: Модели и методы экспериментальной онкологии. М: Медгиз., 1960, 144–162 с.

18. Трашков А. П., Васильев А. Г., Хайцев Н. В., Реутин М. А. Развитие лимфосаркомы (лимфомы) Плисса при коррекции системы гемостаза антикоагулянтами прямого действия. Вестник СПбГУ. Медицина. 2010;(1):145–152.

19. Бородулин В. Б., Матасов А. Д., Горошинская И. А., Окунев И. С., Петров С. Н., Дроздова Н. Ф. и др. Физико-химические и биологические свойства ассоциатов наночастиц меди. Российские нанотехнологии. 2019;14(1-2):76–84. https://doi.org/10.21517/1992-7223-2019-1-2-76-84

20. Андреева Е. Ю., Родионова Т. Н., Горбунов Д. В., Мариничева М. П. Острая токсичность минерального комплекса на основе нанопорошков железа, меди и цинка при однократном внутрибрюшинном введении. Токсикологический вестник. 2018;6(153):22–24. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2018-6-22-24

21. Kachesova PS, Goroshinskaya IA, Shalashnaya EV, Neskubina IV, VladimirovaLYu, Borodulin VB. 808 Induction of oxidative stress by the copper nanoparticles in experimental tumors. European Journal of Cancer. 2015 Sep 1;51:S135–136. https://doi.org/10.1016/S0959-8049(16)30397-5

22. Горошинская И. А., Качесова П. С., Бородулин В. Б., Немашкалова Л. А. Влияние наночастиц железа на состояние свободнорадикальных процессов в крови крыс с фибросаркомой при различном противоопухолевом эффекте. Фундаментальные исследования. 2015;(7-1):9–13.

23. Качесова П. С., Горошинская И. А., Бородулин В. Б., Шалашная Е. В., Чудилова А. В., Немашкалова Л. А. Влияние наночастиц железа на показатели свободнорадикального окисления в крови крыс с лимфосаркомой Плисса. Биомедицинская химия. 2016;62(5):555–560. https://doi.org/10.18097/PBMC20166205555

24. Triboulet S, Aude-Garcia C, Carrière M, Diemer H, Proamer F, Habert A, et al. Molecular responses of mouse macrophages to copper and copper oxide nanoparticles inferred from proteomic analyses. Mol Cell Proteomics. 2013 Nov;12(11):3108–3122. https://doi.org/10.1074/mcp.M113.030742

25. Bunting M, Challice B, Gibson A, van Winden S. In Vitro Supplementation of Copper Modulates the Functional Th1/Th2 Phenotype of Peripheral Blood Mononuclear Cells in Cattle. Animals (Basel). 2021 Sep 19;11(9):2739. https://doi.org/10.3390/ani11092739

26. Жукова Г. В., Горошинская И. А., Шихлярова А. И., Кит О. И., Качесова П. С., Положенцев О. Е. О самостоятельном действии металлосодержащих наночастиц на злокачественные опухоли. Биофизика. 2016;61(3):558–575. https://doi.org/10.1134/S0006350916030234

27. Украинец Р. В., Корнева Ю. С. Перитонеальные макрофаги – ключевое звено в становлении, прогрессировании и поддержании эндометриоидных гетеротопий и развитии эндометриоз-ассоциированного бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(3):51–56. https://doi.org/10.17116/repro20192503151

28. Kuwada K, Kagawa S, Yoshida R, Sakamoto S, Ito A, Watanabe M, et al. The epithelial-to-mesenchymal transition induced by tumor-associated macrophages confers chemoresistance in peritoneally disseminated pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Dec 11;37(1):307. https://doi.org/10.1186/s13046-018-0981-2

29. Жукова Г. В., Шихлярова А. И., Бартенева Т. А., Шевченко А. Н., Захарюта Ф. М. Эффективное действие тималина на опухоль и состояние тимуса в эксперименте invivo при использовании режима активационной терапии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;165(1):94–98.

30. Жукова Г. В., Шихлярова А. И., Логинова Л. Н., Протасова Т. П. Эффекты комбинированного воздействия низкоинтенсивного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона и комплексов незаменимых аминокислот у крыс–опухоленосителей старческого возраста. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(4):38–46. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-4-5