Опыт применения дендритных вакцин в лечении пациентов с рецидивными глиомами

Цель исследования. Обосновать целесообразность клеточной иммунотерапии при лечении пациентов с рецидивами глиом высокой степени злокачественности и оценить безопасность инъекций аллогенных клеток непосредственно в спинномозговую жидкость.

Материалы и методы. В исследование включены 5 пациентов в возрасте от 2 до 16 лет. У трех пациентов диагностирована анапластическая астроцитома (AA), у одного пациента –мультиформная глиобластома (МГ) (3‑й рецидив), и еще у одного пациента – диффузная глиома ствола мозга (ДГ). Среднее время до развития первого рецидива составило 12 мес. (от 4 до 16 мес.), до развития второго – 5 мес. (от 1 до 8 мес.). Протокол иммунотерапии включал комбинированное введение аутологичной вакцины на основе дендритных клеток (ДВ) и повторные интратекальные / внутрижелудочковые инъекции донорских аллогенных иммунокомпетентных клеток в течение не менее 2 лет.

Результаты. У двух из трех пациентов с АА интервал без прогрессирования составил 67 и 71 мес. Один пациент с третьим рецидивом МГ жив без какой-либо терапии через 13,3 года после начала иммунотерапии. Среднее время наблюдения составило 67 мес., общая двухлетняя выживаемость составила 58 %. Два пациента умерли от прогрессирования заболевания в течение 6 и 7 мес. от начала иммунотерапии. За период лечения пациенты получали в среднем 20 (от 8 до 60) инъекций аллогенных иммунокомпетентных клеток и 18 (от 8 до 44) инъекций ДВ. Побочных эффектов не наблюдалось.

Заключение. Иммунотерапия может быть привлекательным вариантом для лечения пациентов со злокачественными глиомами высокой степени злокачественности, не поддающимися традиционной терапии, и заслуживает дальнейшего изучения.

1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803–820. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1

2. Thakkar JP, Dolecek TA, Horbinski C, Ostrom QT, Lightner DD, Barnholtz-Sloan JS, et al. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Oct; 23(10):1985–1996. https://doi.org/10.1158/1055-9965.epi-14-0275

3. Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, Pichlmeier U, Schumacher W, Tonn JC, et al. ALA-Glioma Study Group. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008 Mar; 62(3):564–576. https://doi.org/10.1227/01.neu.0000317304.31579.17

4. Cui Y, Tha KK, Terasaka S, Yamaguchi S, Wang J, Kudo K, et al. Prognostic Imaging Biomarkers in Glioblastoma: Development and Independent Validation on the Basis of Multiregion and Quantitative Analysis of MR Images. Radiology. 2016 Feb;278(2):546–553. https://doi.org/10.1148/radiol.2015150358

5. Ellingson BM. Radiogenomics and imaging phenotypes in glioblastoma: novel observations and correlation with molecular characteristics. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015 Jan;15(1):506. https://doi.org/10.1007/s11910-014-0506-0

6. Hanif F, Muzaffar K, Perveen K, Malhi SM, Simjee ShU. Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 Jan 1;18(1):3–9. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.3

7. Witthayanuwat S, Pesee M, Supaadirek C, Supakalin N, Thamronganantasakul K, Krusun S. Survival Analysis of Glioblastoma Multiforme. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(9):2613–2617. https://doi.org/10.22034/APJCP.2018.19.9.2613

8. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987–996. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043330

9. Ostrom QT, Cioffi G, Gittleman H, Patil N, Waite K, Kruchko C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol. 2019 Nov 1;21(Suppl 5):v1-v100. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz150

10. Auffinger B, Thaci B, Nigam P, Rincon E, Cheng Yu, Lesniak M. New therapeutic approaches for malignant glioma: in search of the Rosetta stone. F1000 Med Rep. 2012;4:18. https://doi.org/10.3410/m4-18

11. Rolle C, Sengupta S, Lesniak M. Challenges in clinical design of immunotherapy trials for malignant glioma. Neurosurg Clin N Am. 2010;21(1):201–214. https://doi.org/10.1016/j.nec.2009.08.002

12. Chung DS, Shin HJ, Hong YK. A new hope in immunotherapy for malignant gliomas: adoptive T cell transfer therapy. J Immunol Res. 2014;2014:326545. https://doi.org/10.1155/2014/326545

13. Kang X, Zheng Y, Hong W, Chen X, Li H, Huang B, et al. Recent advances in immune cell therapy for glioblastoma. Front Immunol. 2020 Oct 21;11:544563. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.544563

14. Pellegatta S, Eoli M, Cuccarini V, Anghileri E, Pollo B, Pessina S, et al. Survival gain in glioblastoma patients treated with dendritic cell immunotherapy is associated with increased NK but not CD8 T cell activation in the presence of adjuvant temozolomide. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1412901. https://doi.org/10.1080/2162402x.2017.1412901

15. Чкадуа Г. З, Борунова А. А., Шоуа И. Б., Долгополов И. С., Пименов Р. И., Михайлова И. Н. и др. Криоконсервация дендритных клеток человека для клинического применения. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):65–75. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-4-65-75

16. Чкадуа Г. З., Заботина Т. Н., Буркова A. A., Тамаева З. Э., Огородникова Е. В., Жорданиа К. И., Кадагидзе З. Г. и др. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения. Российский биотерапевтический журнал. 2002;1(3):55–61.

17. Сырцова Л. Е., Косаговская И. И., Авксентьева М. В., Салахов Э. Д., Данишевский К. Д. Основы эпидемиологии и статистического анализа в общественном здоровье и управлении здравоохранением. Учебное пособие. 1-е изд. М., 2004, 194 с.

18. Lillehei KO, Mitchell DH, Johnson SD, McCleary EL, Kruse CA. Long-term follow-up of patients with recurrent malignant gliomas treated with adjuvant adoptive immunotherapy. Neurosurgery. 1991;28(1):16–23. https://doi.org/10.1097/00006123-199101000-00003

19. Hayes RL, Koslow M, Hiesiger EM, Hymes KB, Hochster HS, Moore EJ, et al. Improved long-term survival after intracavitary interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells for adults with recurrent malignant glioma. J Cancer. 1995;76(5):840–852.

20. Han SJ, Zygourakis C, Lim M, Parsa AT. Immunotherapy for glioma: promises and challenges. Neurosurg Clin N Am. 2012;23(3):357– 370. https://doi.org/10.1016/j.nec.2012.05.001

21. Ardon H, Van Gool SW, Verschuere T, Maes W, Fieuws S, Sciot R, et al. Integration of autologous dendritic cell-based immunotherapy in the standard of care treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma: results of the HGG-2006 phase I/II trial. Cancer Immunol Immunother. 2012;61(11):2033–2044. https://doi.org/10.1007/s00262-012-1261-1

22. Poon С, Sarkar S, Yong V, Kelly J. Glioblastoma-associated microglia and macrophages: targets for therapies to improve prognosis. Brain. 2017 Jun 1;140(6):1548–1560. https://doi.org/10.1093/brain/aww355

23. Jordan JT, Sun W, Hussain SF, DeAngulo G, Prabhu SS, Heimberger AB. Preferential migration of regulatory T cells mediated by glioma-secreted chemokines can be blocked with chemotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2008 Jan; 57(1):123–131. https://doi.org/10.1007/s00262-007-0336-x

24. Zagzag D, Salnikow K, Chiriboga L, Yee H, Lan L, Ali MA, et al. Downregulation of major histocompatibility complex antigens in invading glioma cells: stealth invasion of the brain. Lab Invest. 2005 Mar; 85(3):328–341. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700233

25. Almuhaisen G, Alhalaseh Y, Mansour R, Abu-Shanab A, Al-Ghnimat S, Al-Hussaini M. Frequency of mismatch repair protein deficiency and PD-L1 in high-grade gliomas in adolescents and young adults (AYA). Brain Tumor Pathol. 2021 Jan;38(1):14–22. https://doi.org/10.1007/s10014-020-00379-7

26. Анисимов Н. Ю., Власенко Р. Я., Киселевский М. В., Козырева О. В., Цветков Ю. Е., Хатунцева Е. А. и др. Дендритные клетки – адъювант для индукции иммунного ответа на синтетический углеводный фрагмент, конъюгированный с белком. Иммунология. 2012;33(3):123–128.

27. Wheeler CJ, Black KL, Liu G, Mazer M, Zhang XX, Pepkowitz S, Goldfinger D, et al. Vaccination elicits correlated immune and clinical responses in glioblastoma multiforme patients. Cancer Res. 2008 Jul 15; 68(14):5955–5964. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-07-5973

28. Yamanaka R, Homma J, Yajima N, Tsuchiya N, Sano M, Kobayashi T, et al. Clinical evaluation of dendritic cell vaccination for patients with recurrent glioma: results of a clinical phase I/II trial. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4160–4167. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-05-0120

29. Vik-Mo EO, Nyakas M, Mikkelsen BV, Moe MC, Due-Tønnesen P, Suso EM, Sæbøe-et al. Therapeutic vaccination against autologous cancer stem cells with mRNA-transfected dendritic cells in patients with glioblastoma. Cancer Immunol Immunother. 2013 Sep; 62(9):1499–1509. https://doi.org/10.1007/s00262-013-1453-3

30. Ruggeri L, Capanni M, Urbani F, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002 Mar 15;295(5562):2097–2100. https://doi.org/10.1126/science.1068440