Роль факторов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и катехоламинов при самостоятельном и первично-множественном вариантах роста опухоли

Цель исследования. Изучить уровни факторов адреналовой оси в гипоталамусе, надпочечниках и сыворотке крови мышей и катехоламинов в надпочечниках при самостоятельном росте меланомы В16 и карциномы легких Льюис (LLC) и сочетанном их росте у самок мышей, а у самцов – при самостоятельном росте В16 и сочетанном росте В16 и LLC.

Материалы и методы. Самцы и самки мышей Balbc/Nude были разделены на группы по 7 штук: 1 – интактные; 2 – рост меланомы В16/F10, 3 – рост LLC, 4 – сочетанный рост меланомы и LLC. В гомогенатах гипоталамуса и надпочечников, в сыворотке крови животных всех групп методом ИФА определяли содержание кортикотропин-рилизинга, норадреналина и дофамина, методом РИА определяли уровень 17‑гидроксипрогестерона (17-ОНР), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-S) и кортизола. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0.

Результаты. У самок мышей при всех вариантах роста опухоли имело место повышение уровня КТ-рилизлинга в гипоталамусе, сопровождаемое подъемом всех показателей, характеризующих состояние стресса – кортизола, соотношения кортизол/ДГЭАS и норадреналина. Однако в сыворотке крови повышение уровня кортизола блокировалось высоким уровнем ДГЭА-S, вследствие чего соотношение кортизол/ДГЭА-S было либо в пределах нормы (меланома В16 и сочетание В16 + LLC), либо сниженным (LLC). У самцов мышей при изученных вариантах роста опухоли имело место снижение уровня КТ-рилизинга в гипоталамусе, сопровождаемое разнонаправленными изменениями показателей, характеризующих состояние стресса, в надпочечниках уровень кортизола повышался, соотношение кортизол/ДГЭА-S не имело достоверных отличий от контрольных величин, а уровень норадреналина снижался. В сыворотке крови повышение уровня кортизола не блокировалось высоким уровнем ДГЭА-S, вследствие чего соотношение кортизол/ДГЭАS было резко повышено при меланоме В16 и сочетании В16 + LLC.

Заключение. При самостоятельном и первично-множественном вариантах роста опухоли имеют место половые особенности функционирования адреналовой оси на центральном и периферическом уровнях, что обусловливает более выраженное стрессовое состояние организма при сочетанном росте В16 + LLC, реализующееся различными механизмами.

1. Sheng JA, Bales NJ, Myers SA, Bautista AI, Roueinfar M, Hale TM, et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: development, programming actions of hormones, and maternal-fetal interactions. Front Behav Neurosci. 2021 Jan 13;14:601939. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2020.601939

2. Habib KE, Gold PW, Chrousos GP. Neuroendocrinology of stress. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Sep;30(3):695–728. https://doi.org/10.1016/s0889-8529(05)70208-5

3. Figueiredo HF, Dolgas CM, Herman JP. Stress activation of cortex and hippocampus is modulated by sex and stage of estrus. Endocrinology. 2002;143(7):2534–2540. https://doi.org/10.1210/endo.143.7.8888

4. Lund TD, Munson DJ, Haldy ME, Handa RJ. Androgen inhibits, while oestrogen enhances, restraint-induced activation of neuropeptide neurones in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. J Neuroendocrinol. 2004;16(3):272–278. https://doi.org/10.1111/j.0953-8194.2004.01167.x

5. Cole SW, Nagaraja AS, Lutgendorf SK, Green PA, Sood AK. Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2015 Sep;15(9):563–572. https://doi.org/10.1038/nrc3978

6. Hondermarck H, Jobling P. The sympathetic nervous system drives tumor angiogenesis. Trends Cancer. 2018 Feb;4(2):93–94. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.11.008

7. Zahalka AH, Arnal-Estapé A, Maryanovich M, Nakahara F, Cruz CD, Finley LWS, et al. Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer. Science. 2017 Oct 20;358(6361):321–326. https://doi.org/10.1126/science.aah5072

8. Kim-Fuchs C, Le CP, Pimentel MA, Shackleford D, Ferrari D, Angst E, et al. Chronic stress accelerates pancreatic cancer growth and invasion: a critical role for beta-adrenergic signaling in the pancreatic microenvironment. Brain Behav Immun. 2014 Aug;40:40–47. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2014.02.019

9. Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы B16/F10 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019;1(201):106–111. https://doi.org/10.23683/0321-3005-2019-1

10. Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Черярина Н. Д., Сурикова Е. И., Шихлярова А. И., Бандовкина В. А. и др. Функциональное состояние митохондрий кардиомиоцитов при злокачественном процессе на фоне коморбидной патологии в эксперименте. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(3):13–22. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-3-2

11. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021, 252 с. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/11/zis-2020-elektronnaya-versiya.pdf, Дата обращения: 29.10.2022.

12. Тихонова С. Н., Розенко Д. А., Ушакова Н. Д., Попова Н. Н., Скопинцев А. М., Шульга А. В. и др. Оптимизация анестезиологической тактики в хирургическом лечении первично-множественного немелкоклеточного рака лёгкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(2):42–49. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-2-5

13. Франциянц Е. М., Горошинская И. А., Трифанов В. С., Шумарин К. А., Каплиева И. В., Черярина Н. Д. и др. Содержание нейротрофинов в коре головного мозга мышей обоего пола с первично-множественными злокачественными новообразованиями. Современные проблемы науки и образования. 2022;4:87. https://doi.org/10.17513/spno.31867

14. Cui B, Luo Y, Tian P, Peng F, Lu J, Yang Y, et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells. J Clin Invest. 2019 Mar 1;129(3):1030–1046. https://doi.org/10.1172/jci121685

15. Zhang X, Zhang Y, He Z, Yin K, Li B, Zhang L, et al. Chronic stress promotes gastric cancer progression and metastasis: an essential role for ADRB2. Cell Death Dis. 2019;10(11):788. https://doi.org/10.1038/s41419-019-2030-2

16. Chen H, Liu D, Guo L, Cheng X, Guo N, Shi M. Chronic psychological stress promotes lung metastatic colonization of circulating breast cancer cells by decorating a pre-metastatic niche through activating β-adrenergic signaling. J Pathol. 2018 Jan;244(1):49–60. https://doi.org/10.1002/path.4988

17. Jackson M. The stress of life: a modern complaint? Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):300–301. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)60093-3

18. Oyola MG, Handa RJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal and hypothalamic-pituitary-gonadal axes: sex differences in regulation of stress responsivity. Stress. 2017 Sep;20(5):476–494. https://doi.org/10.1080/10253890.2017.1369523

19. Sahu P, Gidwani B, Dhongade HJ. Pharmacological activities of dehydroepiandrosterone: A review. Steroids. 2020 Jan;153:108507. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2019.108507

20. Rege J, Garber S, Conley AJ, Elsey RM, Turcu AF, Auchus RJ, et al. Circulating 11-oxygenated androgens across species. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Jun;190:242–249. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.04.005

21. Sollberger S, Ehlert U. How to use and interpret hormone ratios. Psychoneuroendocrinology. 2016 Jan;63:385–897. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.09.031

22. Kamin HS, Kertes DA. Cortisol and DHEA in development and psychopathology. Horm Behav. 2017 Mar;89:69–85. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2016.11.018