Прогностическое значение матриксных металлопротеиназ и трансформирующего фактора роста – β при раке почки

Цель исследования. Изучение степени экспрессии тканевых и сывороточных маркеров онкогенеза и нефрофиброза трансформирующего фактора роста бета (TGF‑β) и матриксного металлопротеиназа‑9 (ММР‑9) у больных, оперированных по поводу различных стадий ПКР.

Материалы и методы. В исследование включены данные клинических исследований 60 больных раком почки c T1–3N0M0, получивших хирургическое лечение в клинике урологии КБ им. С. Р. Миротворцева СГМУ с 2016 по 2019 гг. Пациенты разделены на 3 группы: 1‑я группа – 20 пациентов, подвергнутых лапароскопической резекция почки; 2‑я группа – 20 пациентов, которым была выполнена лапароскопическая нефрэктомия; 3‑я группа – 20 больных, которым была выполнена открытая нефрэктомия. В контрольную группу вошли 15 практически здоровых добровольцев, не имеющих хронического заболевания почек. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Всем пациентам на дооперационном этапе, в раннем (7–10‑е сутки) и отдаленном послеоперационных периодах (через 1 и 2 года) методом твердофазного ИФА, на анализаторе StatFax 4200 с использованием наборов реактивов eBiosence и Cloud‑Clone Corp. произведено исследование концентрации в сыворотке крови маркеров онкогенеза MMP‑9 и TGF‑β1.

Результаты. Во всех группах больных ПКР выявлено исходное повышение концентрации MMP‑9 по сравнению с контролем (p ≤ 0,05). По результатам проведенного ROC анализа данный показатель обладает высокой специфичностью и чувствительностью в отношении прогнозирования ПКР на дооперационном этапе. Чувствительность и специфичность MMP‑9 составили соответственно 87,5 % и 62 %, а диагностически значимый уровень ММР‑9 при этом составил 958 нг/мл. Проведенный комплексный анализ содержания маркеров онкогенеза ММП‑9 и TGF‑β1 в сыворотке крови и клетках опухоли выявил взаимосвязь данных показателей в различных биологических объектах.

Заключение. Маркеры онкогенеза и нефрофиброза TGF‑β1 и ММР‑9 обеспечивают возможность неинвазивного мониторинга опухолевой прогрессии и вероятности метастазирования в условиях клиники. Сывороточные ММР‑9 являются достоверным предиктором опухолевого роста. Концентрация TGF‑β1 в сыворотке крови не является достаточно достоверным маркером опухолевой прогрессии.

1. Евсюкова О. И., Матвеев В. Б. Рак почки: что нового в 2019 году. Онкоурология. 2019;15(4):120–125. https://doi.org/10.17650/1726‑9776‑2019‑15‑4‑120‑125

2. Казарцев А. В., Черданцева Т. М., Бобров И. П., Лазарев А. Ф., Климачев В. В. Интратуморальные стромальные тучные клетки при почечно‑клеточном раке: клинико‑морфологические сопоставления. Российский онкологический журнал. 2017;22(1):21–24. https://doi.org/10.18821/1028‑9984‑2017‑22‑1‑21‑24

3. Gómez‑Gil V. Therapeutic Implications of TGFβ in Cancer Treatment: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021 Jan 20;13(3):379. https://doi.org/10.3390/cancers13030379

4. Isaka Y. Targeting TGF‑β Signaling in Kidney Fibrosis. Int J Mol Sci. 2018 Aug 27;19(9):2532. https://doi.org/10.3390/ijms19092532

5. Angioni R, Sánchez‑Rodríguez R, Viola A, Molon B. TGF‑β in Cancer: Metabolic Driver of the Tolerogenic Crosstalk in the Tumor Microenvironment. Cancers (Basel). 2021 Jan 22;13(3):401. https://doi.org/10.3390/cancers13030401

6. Gong L, Wu D, Zou J, Chen J, Chen L, Chen Y, et al. Prognostic impact of serum and tissue MMP‑9 in non‑small cell lung cancer: a systematic review and meta‑analysis. Oncotarget. 2016 Apr 5;7(14):18458–18468. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7607

7. Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase‑9 (MMP‑9): the next decade. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013 Jun;48(3):222–272. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.770819

8. Shi M, Cao M, Song J, Liu Q, Li H, Meng F, et al. PinX1 inhibits the invasion and metastasis of human breast cancer via suppressing NF‑κB/MMP‑9 signaling pathway. Mol Cancer. 2015 Mar 26;14:66. https://doi.org/10.1186/s12943‑015‑0332‑2

9. Bieniaś B, Sikora P. Selected Metal Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases as Potential Biomarkers for Tubulointerstitial Fibrosis in Children with Unilateral Hydronephrosis. Dis Markers. 2020;2020:9520309. https://doi.org/10.1155/2020/9520309

10. Wu D, Pan H, Zhou Y, Zhou J, Fan Y, Qu P. microRNA‑133b downregulation and inhibition of cell proliferation, migration and invasion by targeting matrix metallopeptidase‑9 in renal cell carcinoma. Mol Med Rep. 2014 Jun;9(6):2491–2498. https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2116

11. Kallakury BV, Karikehalli S, Haholu A, Sheehan CE, Azumi N, Ross JS. Increased expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 correlate with poor prognostic variables in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2001 Oct;7(10):3113–3119.

12. Черданцева Т. М., Бобров И. П., Варламов С. В., Мяделец М. Н., Климачев И. В., Авдалян А. М. и др. Прогностическое значение исследования матриксной металлопротеиназы 9 при почечно‑клеточном раке. Онкоурология. 2018;14(3):17–24. https://doi.org/10.17650/1726‑9776‑2018‑14‑3‑17‑24

13. Ning J, Zhao Y, Ye Y, Yu J. Opposing roles and potential antagonistic mechanism between TGF‑β and BMP pathways: Implications for cancer progression. EBioMedicine. 2019 Mar;41:702–710. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.02.033

14. Gómez‑Gil V. Therapeutic Implications of TGFβ in Cancer Treatment: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021 Jan 20;13(3):379. https://doi.org/10.3390/cancers13030379