Оценка экспрессии Toлл-подобных рецепторов при раке ободочной кишки

Цель исследования. Оценить количество клеток с фенотипом CD45^+/-, экспрессирующих Toлл-подобные рецепторы (TLRs) в опухолевой ткани, перифокальной зоне, линии резекции при раке ободочной кишки (РОК) различной локализации.

Материалы и методы. В исследование включено 50 пациентов РОК. На первом этапе лечения всем пациентам было проведено оперативное вмешательство с забором материала для дальнейших исследований. В клеточных суспензиях, полученных из ткани опухоли, перифокальной зоны (1–3 см от опухоли), линии резекции (~10 см от опухоли) методом проточной цитометрии определялась экспрессия TLRs (2, 3, 4, 8, 9) на CD45⁺ , CD45^- клеточных популяциях с дальнейшим расчетом процентного содержания клеток соответственного фенотипа относительно общего числа клеток.

Результаты. При анализе данных опухолей левой половины ободочной кишки, по сравнению с правой выявлено снижение процентного содержания клеток с фенотипом CD45^-, экспрессирующих TLR4, 8 на 38 % и 25 %. Сравнительный анализ количества клеток с фенотипом CD45⁺, экспрессирующих TLR 2, 4 показал снижение количества этих клеток на 81 % и 87 % соответственно, по сравнению с правосторонней локализацией. При оценке данных перифокальной зоны опухолей левой половины ободочной кишки, по сравнению с правой выявлено снижение процентного содержания клеток с фенотипом CD45^-, которые экспрессируют TLR4, на 61 %. В линиях резекции при опухолях левой половины ободочной кишки, по сравнению с правой, выявлено статистически значимое увеличение процентного содержания клеток с фенотипом CD45^-, которые экспрессируют TLR 2, 4 на 205 % и 55 % соответственно. Отмечалось снижение клеток с фенотипом CD45⁺, экспрессирующих TLR 4 на 87 %. При оценке количества клеток, которые экспрессируют TLRs 3 и 9, в опухоли, перифокальной зоне, линиях резекции не было выявлено достоверных различий.

Заключение. В клетках с фенотипом CD45⁺ и CD45^- опухоли и перифокальной зоны левой половины ободочной кишки наблюдается меньшее количество клеток, экспрессирующих TLRs 2, 4, 8, по сравнению с правосторонней локализацией.

1. Кит О. И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспектив. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(3):65–71.

2. Кит О. И., Дженкова Е. А., Мирзоян Э. А., Геворкян Ю. А., Сагакянц А. Б., Тимошкина Н. Н. и др. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(2):50–56. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-2-6

3. Осомбаев М. Ш., Джекшенов М. Д., Сатыбалдиев О. А., Абдрасулов К. Д., Макимбетов Э. К., Кузикеев М. А. Эпидемиология колоректального рака. Научное обозрение. Медицинские науки. 2021;1:37–42. https://doi.org/10.17513/srms.1169

4. Сагакянц А. Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019). Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):36–45. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-5

5. Jiménez-Dalmaroni MJ, Gerswhin ME, Adamopoulos IE. The critical role of toll-like receptors--From microbial recognition to autoimmunity: A comprehensive review. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):1–8. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.08.009

6. Tabiasco J, Devêvre E, Rufer N, Salaun B, Cerottini JC, Speiser D, et al. Human effector CD8+ T lymphocytes express TLR3 as a functional coreceptor. J Immunol. 2006 Dec 15;177(12):8708–8713. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.12.8708

7. Treml LS, Carlesso G, Hoek KL, Stadanlick JE, Kambayashi T, Bram RJ, et al. TLR stimulation modifies BLyS receptor expression in follicular and marginal zone B cells. J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):7531–7539. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.12.7531

8. Gay NJ, Symmons MF, Gangloff M, Bryant CE. Assembly and localization of Toll-like receptor signalling complexes. Nat Rev Immunol. 2014 Aug;14(8):546–558. https://doi.org/10.1038/nri3713

9. Li TT, Ogino S, Qian ZR. Toll-like receptor signaling in colorectal cancer: carcinogenesis to cancer therapy. World J Gastroenterol. 2014 Dec 21;20(47):17699–17708. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i47.17699

10. Свитич О. А., Филина А. Б., Давыдова Н. В., Ганковская Л. В., Зверев В. В. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования. Медицинская иммунология. 2018;20(2):151–162. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-2-151-162

11. Masayuki F, Yasmin H, Daisy C, Jason C, Anli C, Keith B, et al. Innate immune signaling by Toll-like receptor-4 (TLR4) shapes the inflammatory microenvironment in colitisassociated tumors. Inflammatory Bowel Diseases. 2009 Jul;15(7):997–1006. https://doi.org/10.1002/ibd.20880

12. Garaude J, Kent A, van Rooijen N, Blander JM. Simultaneous targeting of toll- and nod-like receptors induces effective tumor-specific immune responses. Science Translational Medicine. 2012 Feb 8;4(120):120ra16. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002868

13. Fabbri M, Paone A, Calore F, Galli R, Gaudio E, Santhanam R, et al. MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 31;109(31):E2110–2116. https://doi.org/10.1073/pnas.1209414109

14. Chew V, Tow C, Huang C, Bard-Chapeau E, Copeland NG, Jenkins NA, et al. Toll-like receptor 3 expressing tumor parenchyma and infiltrating natural killer cells in hepatocellular carcinoma patients. J Natl Cancer Inst. 2012 Dec 5;104(23):1796–1807. https://doi.org/10.1093/jnci/djs436

15. Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, et al. Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8{alpha}+ dendritic cells. J Exp Med. 2011 Sep 26;208(10):2005–2016. https://doi.org/10.1084/jem.20101159

16. Salcedo R, Worschech A, Cardone M, Jones Y, Gyulai Z, Dai RM, et al. MyD88-mediated signaling prevents development of adenocarcinomas of the colon: role of interleukin 18. J Exp Med. 2010 Aug 2;207(8):1625–1636. https://doi.org/10.1084/jem.20100199

17. Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, Archambault JM, et al. Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors. J Exp Med. 2011 Sep 26;208(10):1989–2003. https://doi.org/10.1084/jem.20101158

18. Slattery ML, Herrick JS, Bondurant KL, Wolff RK. Toll-like receptor genes and their association with colon and rectal cancer development and prognosis. Int J Cancer. 2012 Jun 15;130(12):2974–2980. https://doi.org/10.1002/ijc.26314

19. Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis. Chin J Cancer. 2015 Jun 10;34(6):272–284. https://doi.org/10.1186/s40880-015-0020-z

20. Wang EL, Qian ZR, Nakasono M, Tanahashi T, Yoshimoto K, Bando Y, et al. High expression of Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor 88 signals correlates with poor prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer. 2010 Mar 2;102(5):908–915. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605558

21. Kantola T, Klintrup K, Väyrynen JP, Vornanen J, Bloigu R, Karhu T, et al. Stage-dependent alterations of the serum cytokine pattern in colorectal carcinoma. Br J Cancer. 2012 Nov 6;107(10):1729–1736. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.456

22. Tye H, Jenkins BJ. Tying the knot between cytokine and toll-like receptor signaling in gastrointestinal tract cancers. Cancer Sci. 2013 Sep;104(9):1139–1145. https://doi.org/10.1111/cas.12205

23. O'Leary DP, Bhatt L, Woolley JF, Gough DR, Wang JH, Cotter TG, et al. TLR-4 signaling accelerates colon cancer cell adhesion via NF-κB mediated transcriptional up-regulation of Nox-1. PLoS One. 2012;7(10):e44176. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044176

24. Rahman AH, Taylor DK, Turka LA. The contribution of direct TLR signaling to T cell responses. Immunol Res. 2009;45(1):25–36. https://doi.org/10.1007/s12026-009-8113-x

25. Fűri I, Sipos F, Germann TM, Kalmár A, Tulassay Z, Molnár B, et al. Epithelial toll-like receptor 9 signaling in colorectal inflammation and cancer: clinico-pathogenic aspects. World J Gastroenterol. 2013 Jul 14;19(26):4119–4126. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i26.4119