Содержание нейротрофинов в мозге самок крыс в экспериментальной модели роста злокачественной опухоли в условиях гипотиреоза

Цель. Изучить содержание нейротрофического фактора мозга (BDNF), фактора роста нервов (NGF-β), нейротрофина 3 (NT3) в коре больших полушарий и в подкорковом веществе головного мозга самок крыс в экспериментальной модели внемозгового роста злокачественной опухоли в условиях индуцированного гипотиреоза.

Материалы и методы. Эксперимент выполнен на 47 самках белых нелинейных крыс: по 10 крыс в интактной группе, контрольной группе 1 (индуцированный гипотиреоз), контрольной группе 2 (подкожный рост карциномы Герена), основной группе (сочетание патологий); 7 крыс в группе с подкожным ростом опухоли для оценки продолжительности жизни. Гипотиреоз индуцировали введением per os тиамазола (Мерказолил, «Акрихин», Россия), суточная доза – 2,5 мг/100 г массы тела, курс 30 дней, определяли в сыворотке крови общий тироксин и тиреотропный гормон РИА-методом (Immunotech, Чехия). При достижении стойкого гипотиреоза стандартно перевивали под кожу карциному Герена. После декапитации на 18-е сутки после перевивки в 10 % гомогенатах коры и подкоркового вещества больших полушарий мозга методом ИФА определяли содержание BDNF, NGF-β, NT3 (R&D System, RayBiotech, USA).

Результаты. В коре в контрольных группах 1 и 2 уровень BDNF был ниже в 2,6 и 1,6 раза соответственно, NGF-β – выше в среднем в 2,2 раза, чем в интактной группе. Уровень NT3 в контрольной группе 1 был ниже в 3,0 и 1,6 раза в коре и в подкорковом веществе, соответственно. В контрольной группе 2 в подкорковом веществе уровень NT3 и NGF-β был выше, чем в интактной группе в 2,4 и 3,1 раза соответственно. В основной группе в коре и в подкорковом веществе только уровень NGF-β был выше в среднем в 1,7 раза, занимая промежуточное положение между соответствующими показателями в контрольных группах 1 и 2.

Заключение. При гипотиреозе изменение уровней всех нейротрофинов было наиболее выражено в коре, а при самостоятельном росте опухоли – в коре и в подкорковом веществе уровня NGF-β, только в подкорковом – NT3. При сочетании патологий изменялся только NGF-β в коре и в подкорковом веществе. Очевидно взаимодействие опухоли и ЦНС с изменением баланса регуляторных сигналов в подкорковых областях мозга, что отражает связь с биологическими особенностями активного или ингибированного (в условиях гипотиреоза) роста опухоли.

1. Tran TV, Kitahara CM, de Vathaire F, Boutron-Ruault MC, Journy N. Thyroid dysfunction and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2020 Apr;27(4):245–259. https://doi.org/10.1530/erc-19-0417

2. Deligiorgi MV, Trafalis DT. The Clinical Relevance of Hypothyroidism in Patients with Solid Non-Thyroid Cancer: A Tantalizing Conundrum. J Clin Med. 2022 Jun;11(12):3417. https://doi.org/10.3390/jcm11123417

3. Kit OI, Frantsiyants EM, Bandovkina VA, Kaplieva IV, Pogorelova YA, Trepitaki LK, et al. Development of an experimental model of tumor growth under hypothyroidism. Cardiometry. 2022;21:41–49. https://doi.org/10.18137/cardiometry.2022.21.4149

4. Giammanco M, Di Liegro CM, Schiera G, Di Liegro I. Genomic and Non-Genomic Mechanisms of Action of Thyroid Hormones and Their Catabolite 3,5-Diiodo-L-Thyronine in Mammals. Int J Mol Sci. 2020 Jun;21(11):4140. https://doi.org/10.3390/ijms21114140

5. Zhang Y, Yang Y, Tao B, Lv Q, Lui S, He L. Gray Matter and Regional Brain Activity Abnormalities in Subclinical Hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Feb 24;12:582519. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.582519

6. Доян Ю. И., Сидорова Ю. К., Кичерова О. А., Рейхерт Л. И. Биохимический и клинический взгляд на нейротрофический фактор мозга (BDNF). Медицинская наука и образование Урала. 2018;19(1):165–169.

7. Крыжановская С. Ю., Запара М. А., Глазачев О. С. Нейротрофины и адаптация к средовым стимулам: возможности расширения «терапевтического потенциала» (краткий обзор). Вестник Международной академии наук (Русская секция). 2020;1:36–43.

8. Рудницкая Е. А., Колосова Н. Г., Стефанова Н. А. Нейротрофическое обеспечение головного мозга в онтогенезе и при развитии нейродегенеративных заболеваний. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2016;(4):72–82.

9. Arese M, Bussolino F, Pergolizzi M, Bizzozero L. An Overview of the Molecular Cues and Their Intracellular Signaling Shared by Cancer and the Nervous System: From Neurotransmitters to Synaptic Proteins, Anatomy of an All-Inclusive Cooperation. Int J Mol Sci. 2022 Nov;23(23):14695. https://doi.org/10.3390/ijms232314695

10. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor Neurobiology and the War of Nerves in Cancer. Cancer Discov. 2019;9(6):702–710. https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-18-1398

11. Anastasaki C, Gao Y, Gutmann DH Neurons as stromal drivers of nervous system cancer formation and progression. Dev Cell. 2023 Jan;58(2):81–93. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.12.011

12. Głombik K, Detka J, Kurek A, Budziszewska B. Impaired Brain Energy Metabolism: Involvement in Depression and Hypothyroidism. Front Neurosci. 2020 Dec;14:586939. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.586939

13. Cioffi F, Giacco A, Goglia F, Silvestri E. Bioenergetic Aspects of Mitochondrial Actions of Thyroid Hormones. Cells. 2022 Mar;11(6):997. https://doi.org/10.3390/cells11060997

14. Głombik K, Detka J, Budziszewska B. Venlafaxine and L-Thyroxine Treatment Combination: Impact on Metabolic and Synaptic Plasticity Changes in an Animal Model of Coexisting Depression and Hypothyroidism. Cells. 2021 Jun;10(6):1394. https://doi.org/10.3390/cells10061394

15. Royland JE, Parker JS, Gilbert ME. A genomic analysis of subclinical hypothyroidism in hippocampus and neocortex of the developing rat brain. J Neuroendocrinol. 2008 Dec;20(12):1319–1338. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2008.01793.x

16. Morte B, Gil-Ibanez P, Heuer H, Bernal J. Brain Gene Expression in Systemic Hypothyroidism and Mouse Models of MCT8 Deficiency: The Mct8-Oatp1c1-Dio2 Triad. Thyroid. 2021;31:985–993. https://doi.org/10.1089/thy.2020.0649

17. Jurado-Flores M, Warda F, Mooradian A. Pathophysiology and Clinical Features of Neuropsychiatric Manifestations of Thyroid Disease. J Endocr Soc. 2022 Jan;6(2):bvab194. https://doi.org/10.1210/jendso/bvab194

18. Yajima H, Amano I, Ishii S, Sadakata T, Miyazaki W, Takatsuru Y. et al. Absence of Thyroid Hormone Induced Delayed Dendritic Arborization in Mouse Primary Hippocampal Neurons Through Insufficient Expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Feb;12:629100. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.629100

19. Madhusudhan U, Kalpana M, Singaravelu V, Ganji V, John N, Gaur A. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Cognitive Impairment in Hypothyroidism. Cureus. 2022;14(4): e23722. https://doi.org/10.7759/cureus.23722

20. Иванов А. Д. Роль NGF и BDNF в регуляции деятельности зрелого мозга. Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. 2014;64(2):137–146. https://doi.org/10.7868/s0044467714020099

21. Ammendrup-Johnsen I, Naito Y, Craig AM, Takahashi H. Neurotrophin-3 Enhances the Synaptic Organizing Function of TrkC-Protein Tyrosine Phosphatase σ in Rat Hippocampal Neurons. J Neurosci. 2015 Sep;35(36):12425–12431. https://doi.org/10.1523/jneurosci.1330-15.2015

22. Hernández-Echeagaray E. Neurotrophin-3 modulates synaptic transmission. Vitam Horm. 2020;114:71–89. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2020.04.008

23. Keefe KM, Sheikh IS, Smith GM. Targeting Neurotrophins to Specific Populations of Neurons: NGF, BDNF, and NT-3 and Their Relevance for Treatment of Spinal Cord Injury. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(3):548. https://doi.org/10.3390/ijms18030548

24. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Погорелова Ю. А., и др. Изменение патофизиологии роста опухоли и функциональной активности гипоталамо-гипофизарнотиреоидной оси у крыс обоего пола с карциномой Герена на фоне гипотиреоза. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):26–39. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-3

25. Sharma V, Singh TG, Kaur A, Mannan A, Dhiman S. Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Novel Dynamically Regulated Therapeutic Modulator in Neurological Disorders. Neurochem Res. 2023 Feb;48(2):317–339. https://doi.org/10.1007/s11064-022-03755-1

26. Chen Z, Fang Y, Jiang W. Important Cells and Factors from Tumor Microenvironment Participated in Perineural Invasion. Cancers (Basel). 2023 Feb;15(5):1360. https://doi.org/10.3390/cancers15051360

27. Wang Y, Wu W, Wu X, Sun Y, Zhang YP, Deng LX, et al. Remodeling of lumbar motor circuitry remote to a thoracic spinal cord injury promotes locomotor recovery. eLife. 2018;7:e39016. https://doi.org/10.7554/elife.39016

28. Cong Y, Wang C, Wang J, Li H, Li Q. NT-3 promotes oligodendrocyte proliferation and nerve function recovery aſter spinal cord injury by inhibiting autophagy pathway. J Surg Res. 2020;247:128–135. https://doi.org/10.1016/j.jss.2019.10.033

29. Yan Z, Shi X, Wang H, Si C, Liu Q, Du Y. Neurotrophin-3 Promotes the Neuronal Differentiation of BMSCs and Improves Cognitive Function in a Rat Model of Alzheimer’s Disease. Front Cell Neurosci. 2021 Feb 10;15:629356. https://doi.org/10.3389/fncel.2021.629356

30. Weihrauch T, Limberg MM, Gray N, Schmelz M, Raap U. Neurotrophins: Neuroimmune Interactions in Human Atopic Diseases. Int J Mol Sci. 2023 Mar 24;24(7):6105. https://doi.org/10.3390/ijms24076105