Морфометрические показатели тазовых лимфатических узлов при экспериментальном метастатическом раке предстательной железы

Цель. Выявление структурно‑функциональных изменений в тазовых лимфатических узлах при экспериментальном метастатическом раке предстательной железы.

Материалы и методы. В исследование было включено 30 мышей‑ самцов в возрасте 3 мес. Все животные (n = 30) были разделены на 2 группы. В первую группу (основная, n = 20) были включены мыши, которым была создана модель метастатического рака предстательной железы путем перевивки опухоли Эрлиха в паренхиму предстательной железы. Эти животные были дополнительно разделены на две равные подгруппы: 1а (n = 10) – мыши были выведены из эксперимента на 7‑е сутки; 1б (n = 10) – мыши были выведены из эксперимента на 18‑е сутки. Во вторую группу (n = 10) были включены мыши, с которыми манипуляции не производились, они составили контрольную группу. После окончания эксперимента с помощью световой микроскопии проводился морфологический анализ предстательной железы и регионарных (тазовых) лимфатических узлов у мышей обеих групп. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 8.0. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты. При сравнении в контрольной группой у мышей группы 1а и 1б паренхима предстательной железы была практически полностью замещена атипичными клетками, что демонстрирует наличие неопластических процессов в предстательной железе. У мышей группы 1а количество тазовых лимфоузлов было в 1,9 раз больше, а у животных 1б группы этот показатель был выше в 2,7 раз по сравнению с второй группой (p < 0,01). У животных первой группы доля тучных клеток в тазовых лимфатических узлах увеличилась на 121 % по сравнению с контрольной группой (p < 0,01). При этом мы выявили прямую зависимость тучных клеток с количеством опухолевых клеток и иммунобластов в мозговых синусах, что свидетельствует об участии тканевых базофилов в метастазировании опухоли. Так же мы зафиксировали достоверное увеличение площади мозговых синусов регионарных лимфатических узлов у животных групп 1а на 12,4 % (p < 0,05) и 1б на 20,2 % (p < 0,01) на фоне увеличения количества тучных клеток в этой зоне по сравнению с контрольной группой, что указывает на возможное участие тучных клеток в лимфангиогенезе.

Заключение. Тучные клетки потенциально могут играть определенную роль в развитии злокачественных новообразований предстательной железы. Количество тучных клеток увеличивается в тазовых лимфоузлах у животных с созданной моделью метастатического рака предстательной железы. Полученная прямая зависимость увеличения количества тучных клеток и рост числа опухолевых клеток с иммунобластами позволяет предположить, участие тканевых базофилов в распространении метастазов. Можно считать, что инфильтрация тучными клетками лимфатических узлов может коррелировать с плохим прогнозом развития рака предстательной железы, так как эти гранулоциты способствуют метастазированию опухоли.

1. Крашенинников А. А., Нюшко К. М., Воробьев Н. В., Мальцагова Х. Р., Алексеев Б. Я., Волченко Н. Н., и др. Аденоплоскоклеточный рак предстательной железы: случай из практики. Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(1):60–68. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-1-5

2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахзадовой А. О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021, 252 с. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/11/zis-2020-elektronnaya-versiya.pdf

3. Gourdin T. Recent progress in treating advanced prostate cancer. Curr Opin Oncol. 2020 May;32(3):210–215. https://doi.org/10.1097/cco.0000000000000624

4. Doat S, Marous M, Rebillard X, Trétarre B, Lamy PJ, Soares P, et al. Prostatitis, other genitourinary infections and prostate cancer risk: Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs? Results from the EPICAP study. Int J Cancer. 2018 Oct 1;143(7):1644–1651. https://doi.org/10.1002/ijc.31565

5. Paolino G, Corsetti P, Moliterni E, Corsetti S, Didona D, Albanesi M, et al. Mast cells and cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2019 Dec;154(6):650–668. https://doi.org/10.23736/s0392-0488.17.05818-7

6. Sammarco G, Varricchi G, Ferraro V, Ammendola M, De Fazio M, Altomare DF, et al. Mast Cells, Angiogenesis and Lymphangiogenesis in Human Gastric Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Apr 29;20(9):2106. https://doi.org/10.3390/ijms20092106

7. Cristinziano L, Poto R, Criscuolo G, Ferrara AL, Galdiero MR, Modestino L, et al. IL-33 and Superantigenic Activation of Human Lung Mast Cells Induce the Release of Angiogenic and Lymphangiogenic Factors. Cells. 2021 Jan 12;10(1):145. https://doi.org/10.3390/cells10010145

8. Aller MA, Arias A, Arias JI, Arias J. Carcinogenesis: the cancer cell-mast cell connection. Inflamm Res. 2019 Feb;68(2):103–116. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1201-4

9. Atiakshin DA, Shishkina VV, Gerasimova OA, Meshkova VY, Samodurova NY, Samoilenko TV, et al. Combined histochemical approach in assessing tryptase expression in the mast cell population. Acta Histochem. 2021 May;123(4):151711. https://doi.org/10.1016/j.acthis.2021.151711

10. Dawson MA, Kouzarides T, Huntly BJ. Targeting epigenetic readers in cancer. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):647–657. https://doi.org/10.1056/nejmra1112635

11. Tuong ZK, Loudon KW, Berry B, Richoz N, Jones J, Tan X, et al. Resolving the immune landscape of human prostate at a single-cell level in health and cancer. Cell Rep. 2021 Dec 21;37(12):110132. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110132

12. Bissell MJ, Hines WC. Why don't we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression. Nat Med. 2011 Mar;17(3):320–329. https://doi.org/10.1038/nm.2328

13. Атякшин Д. А., Костин А. А., Троценко И. Д., Шишкина В. В., Тиманн М., Бухвалов И. Б. Карбоксипептидаза А3 в структуре протеазного фенотипа тучных клеток: цитофизиологические аспекты. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2022;26(1):9–33. https://doi.org/10.22363/2313-0245-2022-26-1-9-33

14. Varricchi G, Granata F, Loffredo S, Genovese A, Marone G. Angiogenesis and lymphangiogenesis in inflammatory skin disorders. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):144–153. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.03.041

15. Atiakshin D, Buchwalow I, Tiemann M. Mast cells and collagen fibrillogenesis. Histochem Cell Biol. 2020 Jul;154(1):21–40. https://doi.org/10.1007/s00418-020-01875-9

16. Атякшин Д. А., Клочкова С. В., Шишкина В. В., Никитюк Д. Б., Алексеева Н. Т., Костин А. А. Биогенез и секреторные пути химазы тучных клеток: структурно-функциональные аспекты. Гены и клетки. 2021;16(3):33–43. https://doi.org/10.23868/202110004

17. Floroni E, Ceauşu AR, Cosoroabă RM, Niculescu Talpoş IC, Popovici RA, et al. Mast cell density in the primary tumor predicts lymph node metastases in patients with breast cancer. Rom J Morphol Embryol. 2022 Jan-Mar;63(1):129–135. https://doi.org/10.47162/rjme.63.1.13

18. Ferrari SM, Fallahi P, Galdiero MR, Ruffilli I, Elia G, Ragusa F, et al. Immune and Inflammatory Cells in Thyroid Cancer Microenvironment. Int J Mol Sci. 2019 Sep 7;20(18):4413. https://doi.org/10.3390/ijms20184413

19. Tanaka T, Ishikawa H. Mast cells and inflammation-associated colorectal carcinogenesis. Semin Immunopathol. 2013 Mar;35(2):245–254. https://doi.org/10.1007/s00281-012-0343-7

20. Ma Z, Yue L, Xu Z, Zeng S, Ma Y, Li Z, et al. The effect of mast cells on the biological characteristics of prostate cancer cells. Cent Eur J Immunol. 2018;43(1):1-8. https://doi.org/10.5114/ceji.2018.74867

21. Pereira BA, Lister NL, Hashimoto K, Teng L, Flandes-Iparraguirre M, Eder A, et al.; Melbourne Urological Research Alliance (MURAL). Tissue engineered human prostate microtissues reveal key role of mast cell-derived tryptase in potentiating cancer-associated fibroblast (CAF)-induced morphometric transition in vitro. Biomaterials. 2019 Mar;197:72–85. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.12.030

22. Johansson A, Rudolfsson S, Hammarsten P, Halin S, Pietras K, Jones J, et al. Mast cells are novel independent prognostic markers in prostate cancer and represent a target for therapy. Am J Pathol. 2010 Aug;177(2):1031–1041. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.100070

23. Hempel Sullivan H, Heaphy CM, Kulac I, Cuka N, Lu J, Barber JR, et al. High Extratumoral Mast Cell Counts Are Associated with a Higher Risk of Adverse Prostate Cancer Outcomes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020 Mar;29(3):668–675. https://doi.org/10.1158/1055-9965.epi-19-0962

24. Pittoni P, Tripodo C, Piconese S, Mauri G, Parenza M, Rigoni A, et al. Mast cell targeting hampers prostate adenocarcinoma development but promotes the occurrence of highly malignant neuroendocrine cancers. Cancer Res. 2011 Sep 15;71(18):5987–5997. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-11-1637

25. Ammendola M, Patruno R, Sacco R, Marech I, Sammarco G, Zuccalà V, Luposella M, Zizzo N, Gadaleta C, Porcelli M, Gadaleta CD, Ribatti D, Ranieri G. Mast cells positive to tryptase and tumour-associated macrophages correlate with angiogenesis in locally advanced colorectal cancer patients undergone to surgery. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(5):533–540. https://doi.org/10.1517/14728222.2016.1158811