Эволюция лекарственной терапии у пациентов с резектабельным раком желудка и пищеводно‑желудочного перехода

Рак желудка (РЖ) является пятым по распространенности злокачественным новообразованием в мире среди всех злокачественных опухолей. На настоящий момент «золотым» стандартом лечения больных неметастатическим раком желудка и пищеводно‑ желудочного перехода является хирургическое лечение, которое дополняется периоперационной химиотерапией по схеме FLOT, включающей четыре курса терапии до операции и четыре – после. Однако по статистике менее половины пациентов завершают все адъювантные курсы химиотерапии FLOT ввиду высокой токсичности режима и снижения функционального статуса пациентов в послеоперационном периоде. В связи с этим проводятся исследования по изучению переносимости тотальной неоадъювантной химиотерапии, когда все курсы проходят на дооперационном этапе с целью проведения всех этапов лечения в полном объеме. В международных исследованиях приведены результаты применения таргетных (рамуцирумаб, трастузумаб, пертузумаб), иммунных препаратов (пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб), S‑1 в комбинации с химиотерапией в рамках комбинированного лечения РЖ и пищеводно‑ желудочного перехода. Появление новых терапевтических агентов, исследованных ранее при метастатическом РЖ, могут изменить подходы к терапии локализованного и местнораспространенного РЖ.

В обзоре приведены особенности режимов периоперационной терапии у пациентов с резектабельным РЖ и пищеводно‑ желудочного перехода значимые для уменьшения частоты местных и отдаленных рецидивов и улучшения дальнейшего прогноза.

1. Геворкян Ю. А., Дашков А. В., Солдаткина Н. В., Колесников В. Е., Тимошкина Н. Н., Кутилин Д. С., Бондаренко О. К. Молекулярные особенности злокачественных опухолей желудка. Южно-Российский онкологический журнал. 2023;4(1):65–78. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2023-4-1-7

2. Кит О. И., Франциянц Е. М., Горошинская И. А., Сурикова Е. И., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А., и др. Активация разных систем факторов роста в ткани аденокарциномы и перстневидноклеточного рака желудка. Research'n Practical Medicine Journal. 2019;6(4):60–66. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-4-6

3. Tokunaga M, Sato Y, Nakagawa M, Aburatani T, Matsuyama T, Nakajima Y, Kinugasa Y. Perioperative chemotherapy for locally advanced gastric cancer in Japan: current and future perspectives. Surg Today. 2020 Jan;50(1):30–37. https://doi.org/10.1007/s00595-019-01896-5. Epub 2019 Oct 14. Erratum in: Surg Today. 2020 Apr;50(4):424.

4. Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. The Lancet. 2020;396(10251):635-648. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31288-5

5. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, 252 с. Доступно по: https://glavonco.ru/cancer_register/ЗИС%202021%20эл.%20версия.pdf, Дата обращения: 24.04.2023.

6. van Cutsem E, Sagaert X, Topal B, Haustermans K, Prenen H. Gastric cancer. Lancet. 2016;388(10060):2654–2664. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)30354-3

7. Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2014;348(may20 1):g3174–g3174. https://doi.org/10.1136/bmj.g3174

8. Murphy G, Pfeiffer R, Camargo MC, Rabkin CS. Meta-analysis Shows That Prevalence of Epstein–Barr Virus-Positive Gastric Cancer Differs Based on Sex and Anatomic Location. Gastroenterology. 2009;137(3):824–833. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.05.001

9. Jakszyn P, Bingham S, Pera G, Agudo A, Luben R, Welch A, et al. Endogenous versus exogenous exposure to N -nitroso compounds and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-EURGAST) study. Carcinogenesis. 2006 Jul;27(7):1497–501. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl019

10. Tsugane S, Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric Cancer. 2007;10(2):75–83. https://doi.org/10.1007/s10120-007-0420-0

11. Henderson TO, Oeffinger KC, Whitton J, Leisenring W, Neglia J, Meadows A, et al. Secondary Gastrointestinal Cancer in Childhood Cancer Survivors. Ann Intern Med. 2012 Jun 5;156(11):757–766, W-260. https://doi.org/10.7326/0003-4819-156-11-201206050-00002

12. Jun JK, Choi KS, Lee HY, Suh M, Park B, Song SH, et al. Effectiveness of the Korean National Cancer Screening Program in Reducing Gastric Cancer Mortality. Gastroenterology. 2017 May;152(6):1319–1328.e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.01.029

13. Li Z, Shan F, Wang Y, Zhang Y, Zhang L, Li S, et al. Correlation of pathological complete response with survival after neoadjuvant chemotherapy in gastric or gastroesophageal junction cancer treated with radical surgery: A meta-analysis. PLoS One. 2018 Jan 25;13(1):e0189294. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189294

14. Киблицкая А. А., Карасев Т. С., Гончарова А. С., Максимов А. Ю. Пути моделирования опухолевого роста у мышей в экспериментальных исследованиях рака желудка человека. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(4):26–37. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-4

15. Потапов А. Л., Хороненко В. Э., Гамеева Е. В., Хайлова Ж. В., Дорожкин А. Д., Скоропад В. Ю. Дополнительное пероральное питание при раке желудка – обзор современной доказательной базы. Research'n Practical Medicine Journal. 2021;8(1):53–61. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2021-8-1-5

16. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat Database, released April 2022, based on the November 2021 submission. Accessed March 5, 2023. http://www.seer.cancer.gov

17. Smyth EC, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A, Arnold D; ESMO Guidelines Committee. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v38–v49. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw350

18. Лавникова Г. А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Методические рекомендации. 1976;1:1–13.

19. Zhu Y, Sun Y, Hu S, Jiang Y, Yue J, Xue X, et al. Comparison of five tumor regression grading systems for gastric adenocarcinoma after neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study of 192 cases from National Cancer Center in China. BMC Gastroenterol. 2017 Mar 14;17(1):41. https://doi.org/10.1186/s12876-017-0598-5

20. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. New England Journal of Medicine. 2006;355(1):11–20. https://doi.org/10.1056/nejmoa055531

21. Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouché O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1715–1721. https://doi.org/10.1200/jco.2010.33.0597

22. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, Chung HC, Park YK, Lee KH, et al.; CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315–321. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(11)61873-4

23. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948–1957. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)32557-1

24. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Schmalenberg H, Strumberg D, Goekkurt E, Angermeier S, et al. 1424MO Perioperative FLOT plus ramucirumab versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma– Updated results and subgroup analyses of the randomized phase II/III trial RAMSES/FLOT7 of the German AIO and Italian GOIM. Annals of Oncology. 2020;31:S901. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1930

25. Goetze TO, Hofheinz RD, Gaiser T, Schmalenberg H, Strumberg D, Goekkurt E, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase II-portion—A multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(15_suppl):4501–4501. https://doi.org/10.1200/jco.2020.38.15_suppl.4501

26. Hofmann M, Stoss O, Shi D, Büttner R, van de Vijver M, Kim W, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008 Jun;52(7):797–805. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2008.03028.x

27. Hofheinz RD, Hegewisch-Becker S, Kunzmann V, Thuss-Patience P, Fuchs M, Homann N, et al. Trastuzumab in combination with 5‐fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel as perioperative treatment for patients with human epidermal growth factor receptor 2‐positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Gastric Cancer Study Group. Int J Cancer. 2021;149(6):1322–1331. https://doi.org/10.1002/ijc.33696

28. Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, Springfeld C, Ettrich T, Borchert K, et al. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3750–3761. https://doi.org/10.1200/jco.22.00380

29. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, Roussel A, Jacob JH, Segol P, Samama G, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun 1;73(11):2680–2686.

30. Bang YJ, Van Cutsem E, Fuchs CS, Ohtsu A, Tabernero J, Ilson DH, et al. KEYNOTE-585: Phase III study of perioperative chemotherapy with or without pembrolizumab for gastric cancer. Future Oncol. 2019 Mar;15(9):943–952. https://doi.org/10.2217/fon-2018-0581

31. Sun W, Saeed A, Al-Rajabi RMT, et al. A phase II study of perioperative mFOLFOX chemotherapy plus pembrolizumab combination in patients with potentially resectable adenocarcinoma of the esophageal, gastroesophageal junction (GEJ), and stomach. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(4_suppl):329–329. https://doi.org/10.1200/jco.2022.40.4_suppl.329

32. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2021;398(10294):27–40. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00797-2

33. Smyth E, Knödler M, Giraut A, Mauer M, Nilsson M, Van Grieken N, et al. VESTIGE: Adjuvant Immunotherapy in Patients With Resected Esophageal, Gastroesophageal Junction and Gastric Cancer Following Preoperative Chemotherapy With High Risk for Recurrence (N+ and/or R1): An Open Label Randomized Controlled Phase-2-Study. Front Oncol. 2020 Jan 30;9:1320. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.tps4156

34. André T, Tougeron D, Piessen G, de la Fouchardière C, Louvet C, Adenis A, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):255–265. https://doi.org/10.1200/jco.22.00686

35. Yen CC, Shan YS, Chao YJ, Liao TK, Chen IS, Huang HY, et al. Surgery alone, adjuvant tegafur/gimeracil/octeracil (S-1), or platinum-based chemotherapies for resectable gastric cancer: real-world experience and a propensity score matching analysis. BMC Cancer. 2021 Jul 9;21(1):796. https://doi.org/10.1186/s12885-021-08487-z

36. Yu J, Gao Y, Chen L, Wu D, Shen Q, Zhao Z, et al. Effect of S-1 Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil, Leucovorin Plus Oxaliplatin as Perioperative Chemotherapy for Locally Advanced, Resectable Gastric Cancer. JAMA Netw Open. 2022;5(2):e220426. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.0426

37. Zhang X, Liang H, Li Z, Xue Y, Wang Y, Zhou Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1081–1092. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(21)00297-7

38. Zhang X, Huang H, Wei Z, Zhu Z, Yang D, Fu H, et al. Comparison of Docetaxel + Oxaliplatin + S-1 vs Oxalipatin + S-1 as Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Gastric Cancer: A Propensity Score Matched Analysis. Cancer Manag Res. 2020 Jul 30;12:6641-6653. https://doi.org/10.2147/cmar.s258360

39. Августинович А. В., Афанасьев С. Г., Добродеев А. Ю., Волков М. Ю., Костромицкий Д. Н., Спирина Л. В., Черемисина О. В. Непосредственная эффективность и токсичность тотальной неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(1): 11–19. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-1-11-19

40. Wo JY, Clark JW, Roeland E, Parikh AS, Corcoran R, Ryan DP, et al. A Pilot Study of Neoadjuvant FOLFIRINOX followed by Chemoradiation for Gastric and Gastroesophageal Cancer: Preliminary Results and Prognostic Implications of ctDNA. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2019;105(1):S85–S86. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2019.06.554