Тотальная неоадъювантная химиотерапия по схеме FOLFIRINOX при местнораспространенной аденокарциноме желудка и кардиоэзофагеального перехода: промежуточные результаты

Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность тотальной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме FOLFIRINOX при местнораспространенном раке желудка (РЖ) и кардиоэзофагеального перехода (КЭП).

Пациенты и методы. В наше открытое одноцентровое нерандомизированное исследование были включены пациенты с гистологически подтвержденной местнораспространенной аденокарциномой желудка и КЭП, клинической стадией cT3 и выше и/или поражением регионарных лимфоузлов (cN+), без признаков отдаленного метастазирования. В исследование были включены 136 пациентов, 119 из которых начали лечение по протоколу (ITT популяция). В группу FLOT вошли 59 пациентов, и 60 – в группу FOLFIRINOX. В контрольной группе FLOT пациенты получали 4 курса до операции и 4 после с дальнейшим наблюдением. В исследуемой группе FOLFIRINOX 8 курсов химиотерапии проводились в неоадъювантном режиме с последующей операцией и наблюдением. Оценка степени лечебного патоморфоза проводилась по шкалам Becker, Mandard и Г. А. Лавниковой.

Результаты. Однолетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе FLOT составила 67,5 %, в группе FOLFIRINOX – 90,4 % (p = 0,29). Расчетная 2-летняя ВБП в группе FLOT составила 61,4 % [95 % ДИ, 48,4–77,9 %]. Медиана ВБП и общей выживаемости (ОВ) не достигнуты. Частота событий (прогрессирование или летальный исход) была ниже в группе FOLFIRINOX (отношение шансов [ОШ] 0,40 [95 %, ДИ, 0,16–0,97, p = 0,047]). Неблагоприятными прогностическими факторами независимо от лечения были лимфатическая (L1), васкулярная (V1) и периневральная инвазия (Pn1), а также поражение регионарных лимфатических узлов после проведенного лекарственного лечения (ypN+; p = 0,046; p = 0,014; p = 0,0021; p = 0,04, соответственно). Прямая корреляция между степенью лечебного патоморфоза по всем трем шкалам после проведенного лекарственного лечения и показателями выживаемости отсутствовала.

Заключение. Тотальная неоадъювантная химиотерапия по схеме FOLFIRINOX при местнораспространенном РЖ и КЭП продемонстрировала сопоставимые с периоперационным режимом FLOT показатели ВБП. Отдаленные результаты не имели прямой корреляции со степенью лечебного патоморфоза.

1. Van Cutsem E, Sagaert X, Topal B, Haustermans K, Prenen H. Gastric cancer. Lancet. 2016 Nov 26;388(10060):2654–2664. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)30354-3

2. Августинович А. В., Афанасьев С. Г., Добродеев А. Ю., Волков М. Ю., Костромицкий Д. Н., Спирина Л. В., Черемисина О. В. Непосредственная эффективность и токсичность тотальной неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):114–119. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-1-11-19

3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):11–20. https://doi.org/10.1056/nejmoa055531

4. Агабабян Т. А., Силантьева Н. К., Скоропад В. Ю., Иванов С. А., Каприн А. Д., Комин Ю. А., и др. Возможности и ограничения КТ-оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиолучевой терапии рака желудка. Research and Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине). 2019;6(4):92–101. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-4-9

5. Маркович В. А., Тузиков С. А., Родионов Е. О., Попова Н. О., Цыганов М. М., Миллер С. В., и др. Комбинированное лечение больных раком желудка IV стадии с канцероматозом брюшины. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(1):24–34. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-1-24-34

6. Бобрышев А. А., Давыдов М. М., Нариманов М. Н., Поликарпова С. Б., Кирсанов В. Ю., Блиндарь В. Н. Роль адъювантной химиотерапии в лечении местнораспространенного рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2021;20(1):133– 140. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-1-133-140

7. Homann N, Pauligk C, Luley K, Werner Kraus T, Bruch HP, et al. Pathological complete remission in patients with oesophagogastric cancer receiving preoperative 5-fluorouracil, oxaliplatin and docetaxel. Int J Cancer. 2012 Apr 1;130(7):1706–1713. https://doi.org/10.1002/ijc.26180

8. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, Chung HC, Park YK, Lee KH, et al.; CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer aſter D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315–321. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(11)61873-4

9. Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouché O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1715–1721. https://doi.org/10.1200/jco.2010.33.0597

10. Tokunaga M, Sato Y, Nakagawa M, Aburatani T, Matsuyama T, Nakajima Y, Kinugasa Y. Perioperative chemotherapy for locally advanced gastric cancer in Japan: current and future perspectives. Surg Today. 2020 Jan;50(1):30–37. https://doi.org/10.1007/s00595-019-01896-5 Erratum in: Surg Today. 2020 Apr;50(4):424.

11. Machairas N, Charalampoudis P, Molmenti EP, Kykalos S, Tsaparas P, Stamopoulos P, Sotiropoulos GC. The value of staging laparoscopy in gastric cancer. Ann Gastroenterol. 2017;30(3):287–294. https://doi.org/10.20524/aog.2017.0133

12. Franz JL, Cruz AB Jr. The treatment of gastric cancer with combined surgical resection and chemotherapy. J Surg Oncol. 1977;9(2):131–137. https://doi.org/10.1002/jso.2930090206

13. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Pauligk C, Kopp HG, Haag GM, Luley KB, et al. Histopathological regression aſter neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1697–1708. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30531-9

14. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al.; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948–1957. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)32557-1

15. Schulz C, Kullmann F, Kunzmann V, Fuchs M, Geissler M, Vehling-Kaiser U, et al. NeoFLOT: Multicenter phase II study of perioperative chemotherapy in resectable adenocarcinoma of the gastroesophageal junction or gastric adenocarcinoma-Very good response predominantly in patients with intestinal type tumors. Int J Cancer. 2015 Aug 1;137(3):678–685. https://doi.org/10.1002/ijc.29403

16. Obarevich E, Besova N, Trusilova E, Gorbunova V. Irinotecan, oxaliplatin, 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFIRINOX) as first-line therapy in advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal adenocarcinoma (G/GEA). Annals of Oncology. 2018;29(Suppl_8). https://doi.org/10.1093/annonc/mdy282.059

17. Park H, Jin RU, Wang-Gillam A, Suresh R, Rigden C, Amin M, et al. FOLFIRINOX for the Treatment of Advanced Gastroesophageal Cancers: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1231–1240. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.2020

18. Seshadri RA, Jayanand SB, Ranganathan R. Prognostic factors in patients with node-negative gastric cancer: an Indian experience. World J Surg Oncol. 2011 May 10;9:48. https://doi.org/10.1186/1477-7819-9-48

19. Itaimi A, Baraket O, Triki W, Ayed K, Bouchoucha S. Prognostic factors affecting survival and recurrence in gastric carcinoma. Cancer Rep Rev. 2018;2(6):1-4. https://doi.org/10.15761/crr.1000171

20. Park JM, Ryu WS, Kim JH, Park SS, Kim SJ, Kim CS, Mok YJ. Prognostic factors for advanced gastric cancer: stage-stratified analysis of patients who underwent curative resection. Cancer Res Treat. 2006 Feb;38(1):13–18. https://doi.org/10.4143/crt.2006.38.1.13

21. Lee JH, Kim MG, Jung MS, Kwon SJ. Prognostic significance of lymphovascular invasion in node-negative gastric cancer. World J Surg. 2015 Mar;39(3):732–739. https://doi.org/10.1007/s00268-014-2846-y

22. Deng J, You Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, Fang W, Xu N, Teng L. Prognostic value of perineural invasion in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014 Feb 21;9(2):e88907. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088907