Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска: распространенность, связь с клинико-морфологическими характеристиками инвазивного рака шейки матки

Цель исследования. Анализ современных источников литературы, посвященных изучению особенностей вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), ассоциативных связей молекулярно-генетических параметров вируса с клинико-морфологическими характеристиками инвазивного рака шейки матки (РШМ).

Материалы и методы. Проведен поиск литературы в электронных базах данных National Center for Biotechnology Information Search database (PubMed/Medline), ResearchGate, Scopus, Web of Science, Cancer Tomorrow, Global cancer observatory, Cochrane Library, eLIBRARY, DisserCat. В поиске, охватывающем период с 1990 по 2022 гг., использованы ключевые слова на русском языке и в их переводе на английский язык: рак шейки матки, ВПЧ ВКР, ВПЧ-статус, генотип ВПЧ, множественная инфекция, интеграция ДНК, вирусная нагрузка. Было изучено более 120 полнотекстовых источников, в которых проводился анализ возможных корреляционных связей параметров папилломавирусной инфекции с клинико-морфологическими характеристиками цервикального рака. В обзор вошли данные 57 публикаций.

Результаты. ВПЧ-инфицированными являются более 88 % больных инвазивным РШМ по данным большинства авторов. В этиологической структуре преобладают ВПЧ 16 (70–72 %), 18 (13–15 %) и 45 (5–7 %) типов. Невыявление ВПЧ ВКР при РШМ связывают, в том числе с ложноотрицательным результатом исследования. Проведенный анализ литературы показал наличие взаимосвязи ВПЧстатуса с возрастом, морфологической формой опухоли, вирусной нагрузкой, генотипом ВПЧ ВКР, наличием глубокой стромальной инвазии и метастатическим поражением лимфатических узлов. В отношении таких молекулярно-генетических параметров ВПЧ ВКР, как вирусная нагрузка и интеграция ДНК ВПЧ, ассоциативная связь с прогностически важными клиническими показателями опухоли шейки матки – стадия заболевания, локо-регионарная распространенность опухолевого процесса, гистологический тип опухоли – остается предметом дискуссий.

Заключение. Во многих публикациях констатируется наличие корреляционной связи ВПЧ-статуса и генотипа ВПЧ ВКР с таким важным фактором, влияющим на результаты лечения РШМ, как морфологическая форма опухоли. Неоднозначные выводы по наличию взаимосвязи ряда молекулярно-генетических параметров ВПЧ-инфекции с основным прогностическим фактором – стадией заболевания (обусловленные как гетерогенностью выборок, использованием различных тест-систем, так и недостаточно полным учетом основных параметров ВПЧ-инфекции, прежде всего данных об интеграции вирусной ДНК), делают целесообразным дальнейшие исследования на репрезентативной группе больных с однородными диагностическими протоколами определения максимально полного спектра параметров ВПЧ ВКР. Кроме того, проведенный анализ литературы показал перспективность поиска предикторов эффективности специализированного лечения больных РШМ среди таких параметров ВПЧ-инфекции, как ВПЧ-статус, генотип ВПЧ ВКР и значимо связанный с ним физический статус вирусной ДНК.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA A Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

2. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022, 252 с. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/11/zlokachestvennye-novoobrazovani- ya-v-rossii-v-2021-g_zabolevaemost-i-smertnost.pdf. Дата обращения: 28.11.2023.

3. Okuma K, Yamashita H, Yokoyama T, Nakagawa K, Kawana K. Undetected human papillomavirus DNA and uterine cervical carcinoma: Association with cancer recurrence. Strahlenther Onkol. 2016 Jan;192(1):55–62. https://doi.org/10.1007/s00066-015-0909-0

4. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002 Apr 1;55(4):244–265. https://doi.org/10.1136/jcp.55.4.244

5. Mkrtchian L, Zamulaeva I, Krikunova L, Kiseleva V, Matchuk O, Liubina L, et al. HPV Status and Individual Characteristics of Human Papillomavirus Infection as Predictors for Clinical Outcome of Locally Advanced Cervical Cancer. J Pers Med. 2021 May 27;11(6):479. https://doi.org/10.3390/jpm11060479

6. Rodríguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen R, Torné A, Martinez S, Fusté P, et al. HPV-negative carcinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervical cancer with poor prognosis. BJOG: Int J Obstet Gy. 2015 Jan;122(1):119–127. https://doi.org/10.1111/1471-0528.13071

7. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond). 2006 May 1;110(5):525–541. htt ://doi.org/10.1042/cs20050369

8. Raybould R, Fiander A, Hibbitts S. Human Papillomavirus Integration and its Role in Cervical Malignant Progression. Open Clin Cancer J. 2011 Jan 25;5:1–7. https://doi.org/10.2174/1874189401105010001

9. Каприн А. Д., Киселева В. И., Мкртчян Л. С., Замулаева И. А., Шипулина О. Ю., Крикунова Л. И. Способ прогнозирования клинического исхода местно-распространенных форм рака шейки матки. Патент РФ № 2674675. Заявл 07.02.2018; Опубл. 12.12.2018.

10. Igidbashian S, Schettino MT, Boveri S, Barberis M, Sandri MT, Carinelli S, et al. Tissue Genotyping of 37 In Situ and Invasive Cervical Cancer With a Concomitant Negative HC2 HPV DNA Test. J Low Genit Tract Dis. 2014 Jan;18(1):87–91. https://doi.org/10.1097/lgt.0b013e3182909f86

11. Tao X, Zheng B, Yin F, Zeng Z, Li Z, Griffith CC, et al. Polymerase Chain Reaction Human Papillomavirus (HPV) Detection and HPV Genotyping in Invasive Cervical Cancers With Prior Negative HC2 Test Results. Am J Clin Pathol. 2017 May;147(5):477–483. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqx027

12. Chong GO, Lee YH, Han HS, Lee HJ, Park JY, Hong DG, et al. Prognostic value of pretreatment human papilloma virus DNA status in cervical cancer. Gynecol Oncol. 2018 Jan;148(1):97–102. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.11.003

13. Datta NR, Kumar P, Singh S, Gupta D, Srivastava A, Dhole TN. Does pretreatment human papillomavirus (HPV) titers predict radiation response and survival outcomes in cancer cervix? A pilot study. Gynecol Oncol. 2006 Oct;103(1):100–105. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.01.058

14. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cancer. Russian Federation: Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet. 2017, 334 р.

15. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJF, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer. 2011 Feb 15;128(4):927–935. https://doi.org/10.1002/ijc.25396

16. Чуруксаева О. Н. Повышение эффективности лечения больных местнораспространенным раком шейки матки. Дисс. Томск, 2013, 280 с.

17. Шипулина О. Ю. Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии. Дисс. М., 2013, 24 с.

18. Чуруксаева О. Н., Шпилева О. В., Коломиец Л. А., Ибрагимова М. К. Особенности папилломавирусной инфекции у больных с цервикальными неоплазиями и раком шейки матки. Сибирский онкологический журнал. 2015;(S2):57–59.

19. Pirog EC, Lloveras B, Molijn A, Tous S, Guimerà N, Alejo M, et al. HPV prevalence and genotypes in different histological subtypes of cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 760 cases. Mod Pathol. 2014 Dec;27(12):1559–1567. https://doi.org/10.1038/modpathol.2014.55

20. Xing B, Guo J, Sheng Y, Wu G, Zhao Y. Human Papillomavirus-Negative Cervical Cancer: A Comprehensive Review. Front Oncol. 2021 Feb 17;10:606335. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.606335

21. Xu X, Feng T, Li D, Lou H, Lan H. Prevalent distribution and survival outcome of HPV infection in patients with early-stage cervical cancer in Hangzhou, China. BMC Infect Dis. 2022 Dec 15;22(1):941. https://doi.org/10.1186/s12879-022-07888-0

22. Holl K, Nowakowski AM, Powell N, McCluggage WG, Pirog EC, Collas De Souza S, et al. Human papillomavirus prevalence and type distribution in cervical glandular neoplasias: Results from a European multinational epidemiological study. Int J Cancer. 2015 Dec 15;137(12):2858–2868. https://doi.org/10.1002/ijc.29651

23. Okonogi N, Kobayashi D, Suga T, Imai T, Wakatsuki M, Ohno T, et al. Human papillomavirus genotype affects metastatic rate following radiotherapy in patients with uterine cervical cancer. Oncol Lett. 2018;15(1):459–466. https://doi.org/10.3892/ol.2017.7327

24. Lan Z, Zhang J, Li H, He R, Zhao Q, Yang F. Prevalence of human papillomavirus genotypes and related cervical morphological results in southern Hunan Province of China, 2018–2020: Baseline measures at a tertiary institution prior to mass human papillomavirus vaccination. Front Microbiol. 2023 Jan 4;13:1094560. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1094560

25. Mastutik G, Rahniayu A, Kurniasari N, Rahaju AS, Harjanto B. Distribution of Human Papilloma Virus (HPV) in Cervical Adenocarcinoma and Adenosquamous Carcinoma. Fol Med Indones. 2021 Jun 1;57(2):170. https://doi.org/10.20473/fmi.v57i2.26473

26. Chen Z, Zhou J, Chen Y, Zhu J. Distribution of human papillomavirus genotypes and its relationship to clinicopathology in invasive cervical carcinoma in Zhejiang Province, China. J Cancer Res Ther. 2018;14(4):780–784. https://doi.org/10.4103/0973-1482.231428

27. Zhang L, Bi Q, Deng H, Xu J, Chen J, Zhang M, Mu X. Human papillomavirus infections among women with cervical lesions and cervical cancer in Eastern China: genotype-specific prevalence and attribution. BMC Infect Dis. 2017 Dec;17(1):107. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2223-1

28. Мкртчян Л. С., Замулаева И. А., Киселева В. И. и др. Рак шейки матки: химиолучевая терапия и прогностическая роль вируса папилломы человека. Под ред. Иванова С. А., Каприна А. Д. М.: ГЕОС; 2022, 188 с.

29. Kaliff M, Sorbe B, Mordhorst LB, Helenius G, Karlsson MG, Lillsunde-Larsson G. Findings of multiple HPV genotypes in cervical carcinoma are associated with poor cancer-specific survival in a Swedish cohort of cervical cancer primarily treated with radiotherapy. Oncotarget. 2018 Apr 10;9(27):18786–18796. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2466

30. Евстигнеева Л. А., Бахидзе Е. В., Семиглазов В. В. и др. Роль вирусологических факторов в развитии рака шейки матки у молодых женщин. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;57:153–154.

31. Carvalho NDO, Del Castillo DM, Perone C, Januário JN, Melo VHD, Brasileiro Filho G. Comparison of HPV genotyping by type-specific PCR and sequencing. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2010 Feb;105(1):73–78. https://doi.org/10.1590/s0074-02762010000100011

32. Евстигнеева Л. А. Вирусологические и клинико-иммунологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки. Дисс. СПб., 2008, 22 с.

33. Шипицина Е. В., Оржесковская Е. А., Бабкина К. А., Савичева А. М., Орлова О. О., Юркова И. К., и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени. Журнал акушерства и женских болезней. 2004;53(4):26–32.

34. Oyervides-Muñoz MA, Pérez-Maya AA, Sánchez-Domínguez CN, Berlanga-Garza A, Antonio-Macedo M, Valdéz-Chapa LD, et al. Multiple HPV Infections and Viral Load Association in Persistent Cervical Lesions in Mexican Women. Viruses. 2020 Mar 31;12(4):380. htt ://doi.org/10.3390/v12040380

35. Senapati R, Nayak B, Kar SK, Dwibedi B. HPV Genotypes distribution in Indian women with and without cervical carcinoma: Implication for HPV vaccination program in Odisha, Eastern India. BMC Infect Dis. 2017 Jan 5;17(1):30. https://doi.org/10.1186/s12879-016-2136-4

36. Shukla S, Mahata S, Shishodia G, Pande S, Verma G, Hedau S, et al. Physical state & copy number of high risk human papillomavirus type 16 DNA in progression of cervical cancer. Indian J Med Res. 2014 Apr;139(4):531-43.

37. Li Y, Wang H, Zhang Y, Jing X, Wu N, Hou Y, Hao C. Correlation between multi-type human papillomavirus infections and viral loads and the cervical pathological grade. Int J Gynaecol Obstet. 2021 Jan;152(1):96–102. https://doi.org/10.1002/ijgo.13406

38. De Sanjosé S, Brotons M, Pavón MA. The natural history of human papillomavirus infection. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Feb;47:2–13. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.08.015

39. Del Río-Ospina L, Soto-De León SC, Camargo M, Moreno-Pérez DA, Sánchez R, Pérez-Prados A, et al. The DNA load of six high-risk human papillomavirus types and its association with cervical lesions. BMC Cancer. 2015 Dec;15(1):100. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1126-z

40. Wang W, Zhang XH, Li M, Hao CH, Zhao ZM, Liang HP. Association between viral loads of different oncogenic human papillomavirus types and the degree of cervical lesions in the progression of cervical Cancer. Clin Chim Acta. 2018 Aug;483:249-255. https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.05.016

41. Ибрагимова М. К., Цыганов М. М., Карабут И. В., Чуруксаева О. Н., Шпилева О. Н., Бычков В. А., и др. Интегративная и эписомальная формы генотипа 16 вируса папилломы человека при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки. Вопросы вирусологии. 2016;61(6):270–274. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-6-270-274

42. Deng T, Feng Y, Zheng J, Huang Q, Liu J. Low initial human papillomavirus viral load may indicate worse prognosis in patients with cervical carcinoma treated with surgery. J Gynecol Oncol. 2015;26(2):111. https://doi.org/10.3802/jgo.2015.26.2.111

43. Zuo J, Huang Y, An J, Yang X, Li N, Huang M, Wu L. Nomograms based on HPV load for predicting survival in cervical squamous cell carcinoma: An observational study with a long-term follow-up. Chin J Cancer Res. 2019;31(2):389–399. http://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2019.02.13

44. Raybould R., Fiander A., Hibbitts S. Human Papillomavirus Integration and its Role in Cervical Malignant Progression. Open Clin Cancer J. 2011;5:1–7. https://doi.org/10.2174/1874189401105010001

45. Li W, Wang W, Si M, Han L, Gao Q, Luo A, et al. The physical state of HPV16 infection and its clinical significance in cancer precursor lesion and cervical carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Dec;134(12):1355–1361. https://doi.org/10.1007/s00432-008-0413-3

46. Manawapat-Klopfer A, Wang L, Haedicke-Jarboui J, Stubenrauch F, Munk C, Thomsen LT, et al. HPV16 viral load and physical state measurement as a potential immediate triage strategy for HR-HPV-infected women: a study in 644 women with single HPV16 infections. Am J Cancer Res. 2018 Apr 1;8(4):715–722.

47. Chang L, He X, Yu G, Wu Y. Effectiveness of HPV 16 viral load and the E2/E6 ratio for the prediction of cervical cancer risk among Chinese women J Med Virol. 2013.85(4):646–654. https://doi.org/10.1002/jmv.23490

48. Kahla S, Kochbati L, Badis Chanoufi M, Maalej M, Oueslati R. HPV-16 E2 Physical Status and Molecular Evolution in Vivo in Cervical Carcinomas. Int J Biol Markers. 2014 Jan;29(1):e78–e85. https://doi.org/10.5301/jbm.5000051

49. Золотоверхая Е. А. Молекулярные маркеры онкогенной активности вируса папилломы человека. Дисс. СПб., 2009, 25 с.

50. Nambaru L, Meenakumari B, Swaminathan R, Rajkumar T. Prognostic significance of HPV physical status and integration sites in cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2009;10(3):355–360.

51. De Boer MA, Jordanova ES, Kenter GG, Peters AA, Corver WE, Trimbos JB, Fleuren GJ. High Human Papillomavirus Oncogene mRNA Expression and Not Viral DNA Load Is Associated with Poor Prognosis in Cervical Cancer Patients. Clinical Cancer Research. 2007 Jan 1;13(1):132–138. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-06-1568

52. Joo J, Omae Y, Hitomi Y, Park B, Shin HJ, Yoon KA, et al. The association of integration patterns of human papilloma virus and single nucleotide polymorphisms on immuneor DNA repair-related genes in cervical cancer patients. Sci Rep. 2019 Sep 11;9(1):13132. htt ://doi.org/10.1038/s41598-019-49523-0

53. Huang SS, Hao DZ, Zhang Y, Liu HM, Shan WS. Progress in studies of the mechanisms and clinical diagnosis of cervical carcinoma associated with genomic integration of high-risk human papillomavirus DNA. Yi Chuan. 2017 Sep 20;39(9):775–783.

54. Li H, Yang Y, Zhang R, Cai Y, Yang X, Wang Z, et al. Preferential sites for the integration and disruption of human papillomavirus 16 in cervical lesions. J Clin Virol. 2013 Apr;56(4):342–347. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.12.014

55. Kiseleva VI, Mkrtchyan LS, Ivanov SA, Lyubina LV, Bezyaeva GP, Panarina LV, et al. The Presence of Human Papillomavirus DNA Integration is Associated with Poor Clinical Results in Patients with Third-Stage Cervical Cancer. Bull Exp Biol Med. 2019 Nov;168(1):87–91. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04654-2

56. Moberg M, Gustavsson I, Wilander E, Gyllensten U. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma. Br J Cancer. 2005 Mar;92(5):891–894. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602436

57. Киселева В. И., Крикунова Л. И., Любина Л. В., Мкртчян Л. С., Безяева Г. П., Панарина Л. В., и др. Количественная нагрузка вируса папилломы человека 16 типа и прогнозирование эффективности лечения рака шейки матки. Радиация и риск. 2011;20(2):58–63.