Динамика содержания тиоредоксина 1, тиоредоксинредуктазы 1 и глутатион- S-трансферазы Pi в селезенке и печени крыс в латентный период роста и метастазирования саркомы С45

Цель исследования. Изучить динамику содержания тиоредоксина 1 (Trx1), тиоредоксинредуктазы 1 (TR1), глутатион-S-трансферазы Pi (GST Pi) в селезенке и печени крыс в латентный период роста и метастазирования С45 (1–2 недели после перевивки опухоли).

Материалы и методы. Эксперимент проведен на белых нелинейных самцах крыс (n = 28). Создавали модель гематогенного метастазирования в печень, перевивая саркому 45 (С45) в селезенку, предварительно дислоцированную под кожу за 3 нед. до этого. Группы: 1-я – интактная (n = 7), 2-я – контрольная – селезенка дислоцирована под кожу (n = 7), 3-я – крысы через 1 нед. (n = 7) и 4-я – крысы через 2 нед. (n = 7) после перевивки С45 в селезенку, дислоцированную под кожу. В гомогенатах селезенки и печени методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание Trx1, TR1, GST Pi.

Результаты. В 1-й группе уровень Trx1 и TR1 в печени выше в 8,3 и 3,4 раза (p ≤ 0,01), чем в селезенке, а уровень GST Pi не различался. Во 2-й группе отмечен более высокий TR1 в селезенке и более низкие Trx1 и TR1 в печени, чем в 1-й группе. В селезенке в 3-й группе Trx1 и TR1 возрастали и в 4-й группе были выше, чем в 1-й в 1,7 (p ≤ 0,05) и 5,5 (p ≤ 0,001) раза соответственно, а GST Pi была ниже в среднем в 2,3 раза (p ≤ 0,05) в 3-й и 4-й группах, чем в 1-й. В печени в 3-й группе Trx1 и TR1 были ниже в 4,6 и 1,8 раза (p ≤ 0,001), чем в 1-й, в 4-й группе Trx1 сохранялся более низким (в 2,9 раза, p ≤ 0,01), а TR1 восстанавливалась до уровня в 1-й группе, как и GST Pi.

Заключение. Очевидна исходно бóльшая значимость Trx-системы для гомеостаза печени, чем селезенки. В латентный период роста и метастазирования С45 в селезенке отмечалась активация антиоксидантной и редокс-регулирующей функций Trx-системы, а в печени – ее подавление, нарушающее антиоксидантный и редокс-гомеостаз органа. Активность процессов детоксикации и глутатионилирования, регулируемые GST Pi, в латентный период в селезенке снижалась, а в печени соответствовала уровню в интактном органе. Результаты отражают возможный механизм формирования дисбаланса в защитных метаболических системах печени в латентный период метастазирования, формируя почву для него.

1. Каплиева И. В., Франциянц Е. М., Кит О. И. Патогенетические аспекты метастатического поражения печени (экспериментальное исследование). М.: Общество с ограниченной ответственностью «Кредо»; 2022, 356 с. EDN: https://elibrary.ru/CCLUYR

2. Кит О. И., Геворкян Ю. А., Солдаткина Н. В., Колесников В. Е., Бондаренко О. К., Дашков А. В. Современные хирургические стратегии лечения метастатического колоректального рака (обзор литературы). Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(3):102–110. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-9

3. Ahmed O, Robinson MW, O'Farrelly C. Inflammatory processes in the liver: divergent roles in homeostasis and pathology. Cell Mol Immunol. 2021 Jun;18(6):1375–1386. https://doi.org/10.1038/s41423-021-00639-2

4. Zhang S, Lu S, Li Z. Extrahepatic factors in hepatic immune regulation. Front Immunol. 2022 Aug 16;13:941721. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.941721

5. Vairetti M, Di Pasqua LG, Cagna M, Richelmi P, Ferrigno A, Berardo C. Changes in Glutathione Content in Liver Diseases: An Update. Antioxidants (Basel). 2021 Feb 28;10(3):364. https://doi.org/10.3390/antiox10030364

6. Parlar YE, Ayar SN, Cagdas D, Balaban YH. Liver immunity, autoimmunity, and inborn errors of immunity. World J Hepatol. 2023 Jan 27;15(1):52–67. https://doi.org/10.4254/wjh.v15.i1.52

7. Lee J, Kim J, Lee R, Lee E, Choi TG, Lee AS, et al. Therapeutic strategies for liver diseases based on redox control systems. Biomed Pharmacother. 2022 Dec:156:113764. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113764

8. Jomova K, Raptova R, Alomar SY, Alwasel SH, Nepovimova E, Kuca K, et al. Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch Toxicol. 2023 Oct;97(10):2499–2574. https://doi.org/10.1007/s00204-023-03562-9

9. Oberacker T, Kraft L, Schanz M, Latus J, Schricker S. The Importance of Thioredoxin-1 in Health and Disease. Antioxidants (Basel). 2023 May 11;12(5):1078. https://doi.org/10.3390/antiox12051078

10. Mazari AMA, Zhang L, Ye ZW, Zhang J, Tew KD, Townsend DM. The Multifaceted Role of Glutathione S-Transferases in Health and Disease. Biomolecules. 2023 Apr 18;13(4):688. https://doi.org/10.3390/biom13040688

11. Dong SC, Sha HH, Xu XY, Hu TM, Lou R, Li H. et al. Glutathione S-transferase π: a potential role in antitumor therapy. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3535–3547. https://doi.org/10.2147/DDDT.S169833

12. Zhang J, Ye Z-W, Singh S, Townsend DM, Tew KD. An evolving understanding of the S-glutathionylation cycle in pathways of redox regulation. Free. Radic. Biol. Med. 2018;120:204–216. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.038

13. Франциянц E. М., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Трипитаки Л. К., и др. Моделирование первично-множественных злокачественных опухолей в эксперименте. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(2):14–21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-2-2

14. Франциянц Е. М, Сурикова Е. И., Каплиева И. В., Нескубина И. В., Шакарян Э. Г., Снежко А. В., и др. Динамика свободно-радикальных окислительных процессов в латентный период экспериментального метастазирования в печень. Уральский медицинский журнал. 2024;23(5):89–103. https://doi.org/10.52420/umj.23.5.89

15. Kit OI, Frantsiyants EM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Evstratova OF. A method for reproduction of metastases in the liver. Bull Exp Biol Med. 2014 Oct;157(6):773–775. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2664-0

16. Seen S. Chronic liver disease and oxidative stressa narrative review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;15(9):1021–1035. https://doi.org/10.1080/17474124.2021.1949289

17. Couto N, Wood J, Barber J. The role of glutathione reductase and related enzymes on cellular redox homoeostasis network. Free Radic Biol Med. 2016 Jun;95:27–42. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.028

18. Santacroce G, Gentile A, Soriano S, Novelli A, Lenti MV, Di Sabatino A. Glutathione: Pharmacological aspects and implications for clinical use in non-alcoholic fatty liver disease. Front Med (Lausanne). 2023 Mar 22;10:1124275. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1124275

19. Shcholok T, Eftekharpour E. Insights into the Multifaceted Roles of Thioredoxin-1 System: Exploring Knockout Murine Models. Biology (Basel). 2024 Mar 12;13(3):180. https://doi.org/10.3390/biology13030180

20. Prigge JR, Coppo L, Martin SS, Ogata F, Miller CG, Bruschwein MD, et al. Hepatocyte Hyperproliferation upon Liver-Specific Co-disruption of Thioredoxin-1, Thioredoxin Reductase-1, and Glutathione Reductase. Cell Rep. 2017 Jun 27;19(13):2771–2781. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.06.019

21. Shearn CT, Anderson AL, Miller CG, Noyd RC, Devereaux MW, Balasubramaniyan N, et al. Thioredoxin reductase 1 regulates hepatic inflammation and macrophage activation during acute cholestatic liver injury. Hepatol Commun. 2023 Jan 10;7(1):e0020. https://doi.org/10.1097/HC9.0000000000000020

22. Iverson SV, Eriksson S, Xu J, Prigge JR, Talago EA, Meade TA, et al. A Txnrd1-dependent metabolic switch alters hepatic lipogenesis, gly cogen storage, and detoxification. Free Radic Biol Med. 2013 Oct;63:369–380. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.028

23. Singh RR, Reindl KM. Glutathione S-Transferases in Cancer. Antioxidants. 2021;10(5):701. https://doi.org/10.3390/antiox10050701

24. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou AS. The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Sig nificance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. 2023;12(11):1953. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

25. Косова А. А., Ходырева С. Н., Лаврик О. И. Роль глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) в репарации ДНК. Биохимия. 2017;82(6):859–872.

26. Гарбуз Д. Г., Зацепина О. Г, Евгеньев М. Б. Основной стрессовый белок человека (HSP70) как фактор белкового гомеостаза и цитокин-подобный регулятор. Молекулярная биология. 2019;53(2):200–217. https://doi.org/10.1134/S0026898419020058

27. Lee S, Kim SM, Lee RT. Thioredoxin and thioredoxin target proteins: from molecular mechanisms to functional significance. Anti oxid Redox Signal. 2013 Apr 1;18(10):1165–1207. https://doi.org/10.1089/ars.2011.4322

28. Chakraborty S, Sircar E, Bhattacharyya C, Choudhuri A, Mishra A, Dutta S. et al. S-Denitrosylation: A Crosstalk between Glutathi one and Redoxin Systems. Antioxidants (Basel). 2022 Sep 28;11(10):1921. https://doi.org/10.3390/antiox11101921

29. Zhang J, Li X, Zhao Z, Cai W, Fang J. Thioredoxin Signaling Pathways in Cancer. Antioxid Redox Signal. 2023 Feb;38(4-6):403–424. https://doi.org/10.1089/ars.2022.0074