Изучение интенсивности свободнорадикального окисления в митохондриях опухоли эндометриоидной аденокарциномы в зависимости от степени дифференцировки клеток

Цель исследования. Изучение параметров редокс-баланса в митохондриях клеток эндометриоидной аденокарциномы (ЭА) у онкогинекологических больных и в митохондриях клеток карциномы Герена при внутриматочной локализации опухоли у крыс.

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты, получившие хирургическое лечение по поводу ЭА (n = 42) и миомы матки (n = 14). У 16 пациентов была высокодифференцированная (G1) ЭА, у 12 умеренно дифференцированная (G2) ЭА, и у 14 низкодифференцированная (G3) ЭА. Средний возраст пациентов при ЭА 60,8 ± 2,9 лет и при миоме 49,4 ± 2,5 лет. Неоадъювантного лечения пациенты не получали. В экспериментальное исследование был включен биологический материал, собранный от нелинейных белых лабораторных крыс-самок (n = 15) массой 250 ± 25 г. На животных воспроизводили внутриматочный рост карциномы Герена. В митохондриях клеток ЭА, миомы и интактной матки стандартными методами ИФА определяли концентрацию: митохондриальной супероксиддисмутазы (СОД‑2), продуктов окислительной модификации ДНК и РНК, малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК) и белка – биуретовым методом. Статистический анализ – Statistica 10.0.

Результаты. У женщин в митохондриях клеток ЭА при G1 установлено высокое содержание МДА и ДК, которое было в 2,3 раза и 2,9 раза больше по сравнению со значениями в митохондриях интактной матки. При G2 уровень МДА был в 3,2 раза выше значений в интактных митохондриях, а уровень ДК – в 2,7 раза. При G3 установлено увеличение степени повреждения ДНК в 1,6 раза (p < 0,05), а концентрации МДА, ДК и СОД‑2 – в 2,4, 3,0 и 3,4 раза соответственно по сравнению с интактными значениями. У крыс-самок в митохондриях клеток тканей опухоли удалось зафиксировать однонаправленные с клиническими результатами изменения изучаемых показателей: уровень повреждения ДНК был увеличен в 1,6 раза (p < 0,05), уровень МДА – в 1,6 раза (p < 0,05), ДК – в 1,5 раза (p < 0,05) и СОД‑2 – в 2,4 раза.

Заключение. Описанный окислительный стресс и митохондриальная дисфункция в злокачественных клетках у женщин указывают на патогенетическую особенность, зависящую от степени дифференцировки, вместе с тем удалось продемонстрировать идентичную направленность выявленных изменений редокс-баланса в экспериментальной модели на субклеточном уровне.

1. Lucas E, Carrick KS. Low grade endometrial endometrioid adenocarcinoma: A review and update with emphasis on morphologic variants, mimics, immunohistochemical and molecular features. Semin Diagn Pathol. 2022;39(3):159–175. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2022.02.002

2. Коваленко Н. В., Кит О. И., Максимов А. Ю., Демидова А. А. Возможности скрининга рака тела матки по содержанию молекулярных маркеров в моче и вагинально-цервикальном секрете. Клиническая лабораторная диагностика. 2023;68(3):141–145. https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-3-141-145

3. Žalytė E. Ferroptosis, metabolic rewiring, and endometrial cancer. Int J Mol Sci. 2023;25(1):75. https://doi.org/10.3390/ijms25010075

4. Tian H, Gao Z, Wang G, Li H, Zheng J. Estrogen potentiates reactive oxygen species (ROS) tolerance to initiate carcinogenesis and promote cancer malignant transformation. Tumour Biol. 2016 Jan;37(1):141–150. https://doi.org/10.1007/s13277-015-4370-6

5. Olowofolahan A, Fatunsin O, Olorunsogo O. Modulatory effect of ciprofloxacin, a broad spectrum antibacterial drug, on mPT pore using rat model with estradiol benzoate-induced endometrial hyperplasia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024 May;397(5):3331–3341. https://doi.org/10.1007/s00210-023-02824-8

6. Tang S, Chen L. The recent advancements of ferroptosis of gynecological cancer. Cancer Cell Int. 2024 Oct 26;24(1):351. https://doi.org/10.1186/s12935-024-03537-5

7. Кит О. И., Шихлярова А. И., Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Каплиева И. В., Гончарова А. С., и др. Процессы самоорганизации митохондрий при росте экспериментальных опухолей в условиях хронической нейрогенной боли. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019;2(202):97–105.

8. Роспатент. Способ получения экспериментальных злокачественных опухолей легких. Сидоренко Ю. С., Франциянц Е. М., Комарова Е. Ф., Погорелова Ю. А., Шихлярова А. И. Патент на изобретение RU 2375758 C1, 10.12.2009. Заявка № 2008133091/14 от 11.08.2008.

9. Kit OI, Frantsiyants EM, Shikhlyarova AI, Neskubina IV, Kaplieva IV, Cheryarina ND, et al. Biological effects of mitochondrial therapy: preventing development of myocardial infarction and blocking metastatic aggression of b16/f10 melanoma. Cardiometry. 2022;22:50–55. 10.18137/cardiometry.2022.22.5055

10. Додохова М. А., Алхусейн-Кулягинова М. С., Сафроненко А. В., Котиева И. М., Шпаковский Д. Б., Милаева Е. Р. Влияние цисплатина и гибридного оловоорганического соединения в малых дозах на рост и метастазирование эпидермоидной карциномы Lewis в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(8):32–35. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2021-84-8-32-35

11. Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Трепитаки Л. К., и др. Моделирование первично-множественных злокачественных опухолей в эксперименте. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(2):14–21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-2-2

12. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Погорелова Ю. А., и др. Изменение патофизиологии роста опухоли и функциональной активности гипоталамо-гипофизарнотиреоидной оси у крыс обоего пола с карциномой Герена на фоне гипотиреоза. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):26–39. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-3

13. Роспатент. Способ создания ортотопической модели рака эндометрия. Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А., Нескубина И. В., и соавт. Патент на изобретение RU 2818464 C1, 02.05.2024. Заявка № 2024103023 от 07.02.2024.

14. Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Погорелова Ю.А., Нескубина И.В., и др. Создание ортотопической модели рака эндометрия. Сибирский онкологический журнал. 2024;23(6):70–80. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2024-23-6-70-80

15. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1–1):22–28.

16. Гуреев А. П., Кокина А. В., Сыромятникова М. Ю., Попов В. Н. Оптимизация методов выделения митохондрий из разных тканей мыши. Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. 2015;4:61–65.

17. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. СПб., 2000. 104 с.

18. Sies H, Belousov VV, Chandel NS, Davies MJ, Jones DP, Mann GE, et al. Defining roles of specific reactive oxygen species (ROS) in cell biology and physiology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jul;23(7):499–515. https://doi.org/10.1038/s41580-022-00456-z

19. Jomova K, Alomar SY, Alwasel SH, Nepovimova E, Kuca K, Valko M. Several lines of antioxidant defense against oxidative stress: antioxidant enzymes, nanomaterials with multiple enzyme-mimicking activities, and low-molecular-weight antioxidants. Arch Toxicol. 2024 May;98(5):1323–1367. https://doi.org/10.1007/s00204-024-03696-4

20. Halliwell B. Understanding mechanisms of antioxidant action in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Jan;25(1):13–33. https://doi.org/10.1038/s41580-023-00645-4

21. Kim YS, Gupta Vallur P, Phaëton R, Mythreye K, Hempel N. Insights into the Dichotomous Regulation of SOD2 in Cancer. Antioxidants (Basel). 2017 Nov 3;6(4):86. https://doi.org/10.3390/antiox6040086

22. Zhou C, Lyu LH, Miao HK, Bahr T, Zhang QY, Liang T, et al. Redox regulation by SOD2 modulates colorectal cancer tumorigenesis through AMPK-mediated energy metabolism. Mol Carcinog. 2020 May;59(5):545–556. https://doi.org/10.1002/mc.23178 Erratum in: Mol Carcinog. 2023 Aug;62(8):1242–1243. https://doi.org/10.1002/mc.23595

23. Quirós I, Sáinz RM, Hevia D, García-Suárez O, Astudillo A, Rivas M, Mayo JC. Upregulation of manganese superoxide dismutase (SOD2) is a common pathway for neuroendocrine differentiation in prostate cancer cells. Int J Cancer. 2009 Oct 1;125(7):1497– 1504. https://doi.org/10.1002/ijc.24501