Блокаторы рецептора эпидермального фактора роста – известные возможности и новые перспективы в онкологии

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является важной сигнальной молекулой, активация которой способствует неопластической трансформации и метастазированию. Таргетные препараты, ингибиторы EGFR, применяют в терапии ряда злокачественных новообразований. Важное место среди них занимают низкомолекулярные гетероциклические соединения, блокаторы тирозинкиназного домена EGFR.

Цель исследования. Провести анализ данных современной литературы, посвященных разработке и изучению противоопухолевого действия низкомолекулярных ингибиторов EGFR, акцентируясь на блокаторах внутреннего домена данного рецептора.

Материалы и методы. Проведен поиск литературы по базам данных PubMed, eLibrary. Ключевыми словами для поиска являлись: «ингибиторы EGFR» (EGFR inhibitors), «низкомолекулярные ингибиторы киназ» (SMKI – small-molecule kinase inhibitors), «противоопухолевое действие» (antitumor effect), «производные пиримидина» (pyrimidine derivatives), «молекулярный докинг» (molecular docking), «молекулярное моделирование» (molecular modeling). Использованы оригинальные исследования, метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования и систематические обзоры, опубликованные в последние годы.

Результаты. В обзоре представлены основные характеристики низкомолекулярных ингибиторов EGFR, механизмы их действия и классификация. Рассмотрены причины возникновения резистентности к таргетным препаратам, нацеленным на внутренний домен рецептора, и пути преодоления лекарственной устойчивости. Обсуждаются дальнейшие перспективы разработки новых блокаторов EGFR, стратегии повышения их селективности и эффективности действия, в том числе за счет использования биоинформационного подхода.

Заключение. В настоящее время накоплен значительный объем данных, касающийся разработки и применения низкомолекулярных гетероциклических ингибиторов тирозинкиназ EGFR в лечении онкологических больных. Основными причинами, ограничивающими их использование в клинической практике, являются возникновение резистентности вследствие мутаций рецептора и проявление токсичности. В связи с этим, поиск новых соединений-кандидатов с предполагаемым противоопухолевым механизмом действия и высоким сродством к мишени, по-прежнему остается актуальным. Ингибирующая активность в отношении внутреннего домена EGFR находится в непосредственной зависимости от структуры гетероцикла, лежащего в основе лекарственного средства, что необходимо учитывать при создании новых молекул, блокаторов данного рецептора. Важную роль в этом процессе играет компьютерное моделирование, позволяющее существенно сократить материальные затраты и время. Мы полагаем, что представленный обзор может быть полезен исследователям, занимающимся разработкой отечественных таргетных препаратов, нацеленных на внутренний домен EGFR, в рамках импортозамещения для обеспечения технологического суверенитета Российской Федерации.

1. Sung H., Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

2. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. Досупно по: https://glavonco.ru/cancer_register/zis-2022-elektronnaya-versiya.pdf Дата обращения 12.11.2025.

3. Gach-Janczak K, Drogosz-Stachowicz J, Janecka A, Wtorek K, Mirowski M. Historical Perspective and Current Trends in Anticancer Drug Development. Cancers (Basel). 2024 May 15;16(10):1878. https://doi.org/10.3390/cancers16101878

4. Li J, Gong C, Zhou H, Liu J, Xia X, Ha W, et al. Kinase Inhibitors and Kinase-Targeted Cancer Therapies: Recent Advances and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2024 May 17;25(10):5489. https://doi.org/10.3390/ijms25105489

5. Roskoski R Jr. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol Res. 2014 Jan;79:34–74. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2013.11.002

6. Tydings CW, Singh B, Smith AW, Ledwitch KV, Brown BP, Lovly CM, et al. Analysis of EGFR binding hotspots for design of new EGFR inhibitory biologics. Protein Sci. 2024 Oct;33(10):e5141. https://doi.org/10.1002/pro.5141

7. Oda K, Matsuoka Y, Funahashi A, Kitano H. A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling. Mol Syst Biol. 2005;1:2005.0010. https://doi.org/10.1038/msb4100014

8. Насретдинов А. Ф., Меньшиков К. В., Султанбаев А. В., Мусин Ш. И., Султанбаева Н. И., Меньшикова И. А. Механизм работы разных поколений ингибиторов EGFR при злокачественных опухолях легких. Обзор литературы и обобщение данных. Современная онкология. 2022;24(3):340–344. https://doi.org/10.26442/18151434.2022.3.201813

9. Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Ульянова Е. П., Абрамова Н. А., Сторожакова А. Э., Попова И. Л. и др. Динамика изменения экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта при проведении терапии цетуксимабом и химиотерапии. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):40–48. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-4

10. Cai WQ, Zeng LS, Wang LF, Wang YY, Cheng JT, Zhang Y, et al. The latest battles between EGFR monoclonal antibodies and resistant tumor cells. Front Oncol 2020;10(1249):1–16. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01249

11. Tran TTT, Phung CD, Yeo BZJ, Prajogo RC, Jayasinghe MK, Yuan J, et al. Customised design of antisense oligonucleotides targeting EGFR driver mutants for personalised treatment of non-small cell lung cancer. EBioMedicine. 2024 Oct;108:105356. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105356

12. Pottier C, Fresnais M, Gilon M, Jérusalem G, Longuespée R, Sounni NE. Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers. 2020;12(3):731. https://doi.org/10.3390/cancers12030731

13. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2018,29(4):192–237. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy275

14. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1877–1883. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv276

15. Hawash M. Advances in Cancer Therapy: A Comprehensive Review of CDK and EGFR Inhibitors. Cells. 2024; 13(19):1656. https://doi.org/10.3390/cells13191656

16. Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):270– 277. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw611

17. Wu YL, Cheng Y, Zhou, X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1454–1466. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30608-3

18. Hochmair MJ, Morabito A, Hao D, Yang CT, Soo, RA, Yang JC, et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: Updated analysis of the observational GioTag study. Future Oncol. 2019,15(25):2905–2914. https://doi.org/10.2217/fon-2019-0346

19. Eno MS, Brubaker JD, Campbell JE, De Savi C, Guzi TJ, Williams BD, et al. Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and WildType-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Med Chem. 2022 Jul 28;65(14):9662–9677. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00704

20. Shao J, Gu Y, Guo R, Xu J. A Visual Analysis of the Research Dynamics in Resistance to EGFR Inhibitors for NSCLC. Drug Des Devel Ther. 2024 Jun 26;18:2571–2591. https://doi.org/10.2147/DDDT.S465238

21. Kashima K, Kawauchi H, Tanimura H, Tachibana Y, Chiba T, Torizawa T, Sakamoto H. CH7233163 Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR-Del19/T790M/C797S Mutation. Mol Cancer Ther. 2020;19:2288–2297. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0229

22. Wang X, Zhou L, Yin JC, Wu X, Shao YW, Gao B. Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR 19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85–e88. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.01.015

23. Wang Y, Yang N, Zhang Y, Li Li, Han R, Zhu M, et al. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1369– 1375. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.04.014

24. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):129–132. https://doi.org/10.1038/nature17960

25. Yadav TT, Moin Shaikh G, Kumar MS, Chintamaneni M, Yc M. A Review on Fused Pyrimidine Systems as EGFR Inhibitors and Their Structure-Activity Relationship. Front Chem. 2022 Jun 13;10:861288. https://doi.org/10.3389/fchem.2022.861288

26. Venugopala KN, Kamat V. Pyrimidines: A New Versatile Molecule in the Drug Development Field, Scope, and Future Aspects. Pharmaceuticals. 2024;17:1258. https://doi.org/10.3390/ph17101258

27. Nitulescu GM, Stancov G, Seremet OC, Nitulescu G, Mihai DP, Duta-Bratu CG, et al. The Importance of the Pyrazole Scaffold in the Design of Protein Kinases Inhibitors as Targeted Anticancer Therapies. Molecules 2023;28:5359. https://doi.org/10.3390/molecules28145359

28. Rajeeve AD, Yamuna R, Namboori PKK. Elucidating the potential of EGFR mutated NSCLC and identifying its multitargeted inhibitors. Sci Rep. 2025 Jan 29;15(1):3649. https://doi.org/10.1038/s41598-024-83868-5

29. Șandor A, Ionuț I, Marc G, Oniga I, Eniu D, Oniga O. Structure-activity relationship studies based on quinazoline derivatives as EGFR kinase inhibitors (2017-Present). Pharmaceuticals (Basel). 2023;16:534. https://doi.org/10.3390/ph16040534

30. Radwan AA, Alanazi F, Al-Dhfyan A. Bioinformatics-driven discovery of novel EGFR kinase inhibitors as anti-cancer therapeutics: In silico screening and in vitro evaluation. PLoS One. 2024 Apr 16;19(4):e0298326. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0298326

31. Todsaporn D, Zubenko A, Kartsev VG, Mahalapbutr P, Geronikaki A, Sirakanyan SN, et al. Furopyridine Derivatives as Potent Inhibitors of the Wild Type, L858R/T790M, and L858R/T790M/C797S EGFR. J Phys Chem B. 2024 Dec 19;128(50):12389–12402. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.4c06246

32. Anwar S, Alanazi J, Ahemad N, Raza S, Chohan TA, Saleem H. Deciphering quinazoline derivatives' interactions with EGFR: a computational quest for advanced cancer therapy through 3D-QSAR, virtual screening, and MD simulations. Front Pharmacol. 2024 Oct 24;15:1399372. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1399372

33. Zhou R, Liu Z, Wu T, Pan X, Li T, Miao K, et al. Machine learning-aided discovery of T790M-mutant EGFR inhibitor CDDO-Me effectively suppresses non-small cell lung cancer growth. Cell Commun Signal. 2024 December 5;22:585. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01954-7

34. Nammalwar B, Bunce RA. Recent Advances in Pyrimidine-Based Drugs. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Jan 11;17(1):104. https://doi.org/10.3390/ph17010104

35. Чиряпкин А. С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений. Juvenis Scientia. 2022;8(5):16– 30. https://doi.org/10.32415/jscientia_2022_8_5_16-30

36. Reymova F, Sever B, Topalan E, Sevimli-Gur C, Can M, Tuyun AF, et al. Design, Synthesis, and Mechanistic Anticancer Evaluation of New Pyrimidine-Tethered Compounds. Pharmaceuticals 2025;18:270. https://doi.org/10.3390/ph18020270

37. Baillache DJ, Unciti-Broceta A. Recent developments in anticancer kinase inhibitors based on the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold. RSC Med Chem. 2020 Sep 8;11(10):1112–1135. https://doi.org/10.1039/d0md00227e

38. Li MC, Coumar MS, Lin SY, Lin YS, Huang GL, Chen CH, et al. Development of Furanopyrimidine-Based Orally Active Third-Generation EGFR Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. J Med Chem. 2023 Feb 23;66(4):2566–2588. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01434

39. Guo Y, Gao B, Gao P, Fang L, Gou S. Novel anilinopyrimidine derivatives as potential EGFRT790M/C797S Inhibitors: Design, Synthesis, biological activity study. Bioorg Med Chem. 2022 Sep 15;70:116907. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2022.116907

40. Mostafa YA, Assoud JA, Desoky AY, Mohamady S, Mohamed NM, Salem OIA, et al. New series of 4,6-diaryl pyrimidines: facile synthesis and antiproliferative activity as dual EGFR/VEGFR-2 inhibitors. Front Chem. 2024 Nov 6;12:1498104. https://doi.org/10.3389/fchem.2024.1498104

41. Kaur P, Singh SK, Mishra MK, Singh S, Singh R. Promising Combinatorial Therapeutic Strategies against Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers. 2024;16(12):2205. https://doi.org/10.3390/cancers16122205

42. Slominski RM, Kim T-K, Janjetovic Z, Brożyna AA, Podgorska E, Dixon KM, et al. Malignant Melanoma: An Overview, New Perspectives, and Vitamin D Signaling. Cancers. 2024;16(12):2262. https://doi.org/10.3390/cancers16122262

43. Bai W, Yan C, Yang Y, Sang L, Hao Q, Yao X, et al. EGF/EGFR-YAP1/TEAD2 signaling upregulates STIM1 in vemurafenib resistant melanoma cells. FEBS J. 2024 Nov;291(22):4969–4983. https://doi.org/10.1111/febs.17272

44. Pastwińska J, Karaś K, Karwaciak I, Ratajewski M. Targeting EGFR in melanoma – the sea of possibilities to overcome drug resistance. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jul;1877(4):188754. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188754

45. Кит О. И., Кодониди И. П., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Глушко А. А., Трепитаки Л. К., и др. Предварительная оценка противоопухолевой эффективности нового блокатора рецептора эпидермального фактора роста. Современные проблемы науки и образования. 2025;1:16. https://doi.org/10.17513/spno.33891

46. Кит О. И., Кодониди И. П., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Глушко А. А., Трепитаки Л. К., и др. Противоопухолевое действие нового ингибитора рецептора эпидермального фактора роста человека. Исследования и практика в медицине. 2024;11(3):54–64. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2024-11-3-4

47. Elsenbawy ESM, Alshehri ZS, Babteen NA, Abdel-Rahman AA, El-Manawaty MA, Nossier ES, et al. Designing Potent Anti-Cancer Agents: Synthesis and Molecular Docking Studies of Thieno[2,3-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives. Molecules. 2024 Feb 29;29(5):1067. https://doi.org/10.3390/molecules29051067

48. Al-Wahaibi LH, Elshamsy AM, Ali TFS, Youssif BGM, Bräse S, Abdel-Aziz M, El-Koussi NA. Design and Synthesis of New Dihydropyrimidine Derivatives with a Cytotoxic Effect as Dual EGFR/VEGFR-2 Inhibitors. ACS Omega. 2024 Aug 1;9(32):34358–34369. https://doi.org/10.1021/acsomega.4c01361