Особенности содержания гормонов и рецепторов в митохондриях при агрессивных подтипах рака эндометрия

Серозный рак эндометрия (СРЭ) и светлоклеточный рак эндометрия (СКРЭ) относятся к наиболее агрессивным подтипам рака эндометрия (РЭ) с высоким риском рецидива и метастазирования. Митохондрии играют ключевую роль в стероидогенезе и клеточном метаболизме, однако их вклад в гормонально-метаболическую адаптацию опухоли при редких формах РЭ остается малоизученным.
Цель исследования. Комплексное изучение уровня половых гормонов, их рецепторов, кортизола и глутатиона в митохондриях, выделенных из тканей СРЭ и СКРЭ.

Пациенты и методы. В проспективное исследование были включены 41 пациентка с редкими формами РЭ. Митохондрии были выделены из опухолевой ткани – 21 СРЭ, 20 СКРЭ. Контрольную группу составили 20 образцов непораженного опухолью эндометрия. Методом ИФА определяли концентрации гормонов эстрона, эстрадиола, эстриола, прогестерона, тестостерона и кортизола, рецепторов эстрогенов (REα, REβ), андрогенов и прогестерона (RP4), а также концентрации холестерина и глутатиона. Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0.
Результаты. В митохондриях СРЭ и СКРЭ по сравнению с показателями в митохондриях непораженного опухолью эндометрия выявлено повышение уровня тестостерона и прогестерона в среднем в 1,5 раза, эстриола в 1,8 раза и в 2,2 раза, REβ в 3,5 и в 1,8 раза, RP4 в 2,4 раза и в 5,2 раза, REβ/REα в 2,2 раза и в 1,9 раза соответственно. Содержание эстрадиола, REα и андрогенов превышало показатели контроля только в митохондриях СРЭ в 2 раза, в 1,8 раза и в 2,2 раза соответственно. Концентрация кортизола и холестерина в митохондриях опухолей редких форм рака были выше, чем в митохондриях непораженного эндометрия в 1,9–2,5 раза, а уровень глутатиона оказался повышен в 1,9–2,4 раза.
Заключение. СРЭ и СКРЭ характеризуются формированием уникальной митохондриальной гормональной среды с доминированием эстриола и высоким соотношением REβ/REα, что может опосредовать подавление апоптоза и усиление пролиферации. Различия в профиле рецепторов указывают на различные механизмы гормональной сигнализации, что может определять особенности течения каждой из опухолей. Накопление холестерина и кортизола на фоне высокого уровня глутатиона свидетельствует о метаболической перестройке, направленной на поддержание стероидогенеза и устойчивости к окислительному стрессу и апоптозу.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

2. Suarez AA, Felix AS, Cohn DE. Bokhman Redux: Endometrial cancer "types" in the 21st century. Gynecol Oncol. 2017 Feb;144(2):243– 249. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.12.010

3. Zannoni GF, Santoro A, Angelico G, Spadola S, Arciuolo D, Valente M, et al. Clear cell carcinoma of the endometrium: an immunohistochemical and molecular analysis of 45 cases. Hum Pathol. 2019 Oct;92:10–17. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2019.06.005

4. Spinelli JB, Haigis MC. The multifaceted contributions of mitochondria to cellular metabolism. Nat Cell Biol. 2018 Jul;20(7):745–754. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

5. Thomas JL, Bose HS. Regulation of human 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type-2 (3βHSD2) by molecular chaperones and the mitochondrial environment affects steroidogenesis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Jul;151:74–84. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.11.018

6. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011 Feb;32(1):81–151. https://doi.org/10.1210/er.2010-0013 Epub 2010 Nov 4. Erratum in: Endocr Rev. 2011 Aug;32(4):579.

7. Ventura-Clapier R, Piquereau J, Veksler V, Garnier A. Estrogens, Estrogen Receptors Effects on Cardiac and Skeletal Muscle Mitochondria. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Aug 14;10:557. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00557

8. Hu C, Shu L, Huang X, Yu J, Li L, Gong L, et al. OPA1 and MICOS Regulate mitochondrial crista dynamics and formation. Cell Death Dis. 2020 Oct 31;11(10):940. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03152-y

9. Bajpai P, Koc E, Sonpavde G, Singh R, Singh KK. Mitochondrial localization, import, and mitochondrial function of the androgen receptor. J Biol Chem. 2019 Apr 19;294(16):6621–6634. https://doi.org/10.1074/jbc.ra118.006727

10. Zhang T, Chu Y, Wang Y, Wang Y, Wang J, Ji X, Zhang G, Shi G, Cui R, Kang Y. Testosterone deficiency worsens mitochondrial dysfunction in APP/PS1 mice. Front Aging Neurosci. 2024 May 1;16:1390915. https://doi.org/10.3389/fnagi.2024.1390915

11. Goicoechea L, Conde de la Rosa L, Torres S, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial cholesterol: Metabolism and impact on redox biology and disease. Redox Biol. 2023 May;61:102643. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102643

12. Кит О. И., Франциянц Е. М., Ильченко С. А., Бандовкина В. А., Нескубина И. В., Шихлярова А. И., и др. Содержание апоптоз индуцирующего фактора (AIF) в митохондриях клеток опухоли у больных колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал. 2025;6(2):14–21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2025-6-2-2

13. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1–1):22–28.

14. Гуреев А. П., Кокина А. В., Сыромятникова М. Ю., Попов В. Н. Оптимизация методов выделения митохондрий из разных тканей мыши. Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. 2015;4:61–65.

15. Menazza S, Murphy E. The Expanding Complexity of Estrogen Receptor Signaling in the Cardiovascular System. Circ Res. 2016 Mar 18;118(6):994–1007. https://doi.org/10.1161/circresaha.115.305376

16. Beikoghli Kalkhoran S, Kararigas G. Oestrogenic Regulation of Mitochondrial Dynamics. Int J Mol Sci. 2022 Jan 20;23(3):1118. https://doi.org/10.3390/ijms23031118

17. Irwin RW, Yao J, Hamilton RT, Cadenas E, Brinton RD, Nilsen J. Progesterone and estrogen regulate oxidative metabolism in brain mitochondria. Endocrinology. 2008 Jun;149(6):3167–3175. https://doi.org/10.1210/en.2007-1227

18. Klinge CM, Clark BJ, Prough RA. Dehydroepiandrosterone Research: Past, Current, and Future. Vitam Horm. 2018;108:1–28. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2018.02.002

19. Kolokythas A, Betschart C, Wunder D, Janka H, Stute P. Impact of vaginal estriol on serum hormone levels: a systematic review. Climacteric. 2024 Apr;27(2):137–153. https://doi.org/10.1080/13697137.2023.2287624

20. Sánchez-Rovira P, Hirschberg AL, Gil-Gil M, Bermejo-De Las Heras B, Nieto-Magro C. A Phase II Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled and Multicenter Clinical Trial to Assess the Safety of 0.005% Estriol Vaginal Gel in Hormone Receptor- Positive Postmenopausal Women with Early Stage Breast Cancer in Treatment with Aromatase Inhibitor in the Adjuvant Setting. Oncologist. 2020 Dec;25(12):e1846–1854. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2020-0417

21. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Меньшенина А. П., Моисеенко Т. И., Рогозин М. А., Погорелова Ю. А., и др. Особенности локального гормонального фона у больных с редкими формами рака эндометрия. Исследования и практика в медицине. 2024;11(4):23–35. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2024-11-4-2

22. Klinge KM. Estrogens regulate mitochondrial life and death. J. Bioenerg Biomembr. 2017 Aug;49(4):307–324. https://doi.org/10.1007/s10863-017-9704-1

23. Han SJ, Jung SY, Wu SP, Hawkins SM, Park MJ, Kyo S, et al. Estrogen Receptor β Modulates Apoptosis Complexes and the Inflammasome to Drive the Pathogenesis of Endometriosis. Cell. 2015 Nov 5;163(4):960–974. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.034

24. Thaler JD, Achari Y, Lu T, Shreve NG, Hart DA. Estrogen receptor beta and its truncated variants enhance expression of transfected MMP-1 promoter constructs in response to specific mechanical loading. Biol. Sex Differ. 2014 Sep 27;5:14. https://doi.org/10.1186/s13293-014-0014-6

25. Yin L, Luo M, Wang R, Ye J, Wang S. Mitochondria in sex hormone-induced energy metabolism disorders in men and women. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Dec 20;12:749451. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.749451

26. Сурикова Е. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Немашкалова Л. А., Нескубина И. В., и др. Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в миоме матки и в эндометриоидной аденокарциноме в зависимости от ее степени дифференцировки. Южно-Российский онкологический журнал. 2025;6(1):50–59. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2025-6-1-6

27. Baulies A, Montero J, Matías N, Insausti N, Terrones O, Basañez G, et al. The 2-oxoglutarate carrier promotes liver cancer by sustaining mitochondrial GSH despite cholesterol loading. Redox Biol. 2018 Apr;14:164–177. https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.08.022

28. Bassi G, Sidhu SK, Mishra S. The Expanding Role of Mitochondria, Autophagy and Lipophagy in Steroidogenesis. Cells. 2021 Jul 22;10(8):1851. https://doi.org/10.3390/cells10081851

29. Pignatti E, Flück CE. Adrenal cortex development and related disorders leading to adrenal insufficiency. Mol Cell Endocrinol. 2021 May 1;527:111206. https://doi.org/10.1016/j.mce.2021.111206

30. Choi GE, Han HJ. Glucocorticoid impairs mitochondrial quality control in neurons. Neurobiol Dis. 2021 May;152:105301. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105301