Участие факторов роста в реализации радиопротекторного эффекта N-ацетилцистеина при радиационном поражении поджелудочной железы

Цель исследования. Оценить уровни экспрессии факторов роста IGF‑1, TGF-β и VEGF-A в отдаленные сроки после предлучевого введения N-ацетилцистеина (N-АЦ) и локального облучения поджелудочной железы электронами в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр.

Материалы и методы. Экспериментальное исследование проведено на 60 самцах крыс линии Вистар, которые были распределены на 4 группы: 1‑я группа (контрольная) (n = 10) – крысы, которым вводили 0,9 % физиологический раствор NaCl без локального облучения электронами; 2‑я группа (n = 20) – интраперитонеальное введение раствора NaCl 0,9 % перед локальным облучением электронами в режиме фракционирования в СОД 30 Гр; 3‑я группа (n = 20) – интраперитонеальное введение N-АЦ в дозе 120 мг/кг перед локальным облучением электронами в режиме фракционирования в СОД 30 Гр; 4‑я группа (n = 10) – интраперитонеальное введение N-АЦ в дозе 120 мг/кг без локального облучения электронами. Через 30 сут. оценивали уровни глюкозы, инсулина и амилазы в крови, гистоархитектонику панкреатических островков, степень фиброза в периваскулярных зонах (при окрашивании по Массону), а также экспрессию IGF‑1, TGF-β и VEGF-A методом подсчета позитивных клеток при иммуногистохимическом исследовании.

Результаты. После облучения отмечали повышение концентраций глюкозы и амилазы в крови, снижение уровня инсулина. Развитие признаков радиационно-индуцированного повреждения поджелудочной железы сопровождалось снижением экспрессии IGF‑1 и VEGF-A в островках на 39 % и 56 %, тогда как доля TGF-β+ клеток превышала контрольные значения в 3,4 раза. Предлучевое введение N-АЦ способствовало менее выраженному изменению биохимических показателей на фоне низкой экспрессии TGF-β и повышенного количества IGF‑1+ и VEGF-A+ эндокринных клеток, в 2,5 и 3 раза превышающих аналогичные показатели в группе животных, локально облученных электронами в СОД 30 Гр.

Заключение. Предлучевое введение N-АЦ спустя 30 сут. после локального облучения поджелудочной железы электронами приводит к увеличению экспрессии ключевых факторов роста IGF‑1, TGF-β и VEGF-A, вносящих вклад в развитие радиопротекторных механизмов, направленных на сохранение структурной целостности и эндокринной функции органа. Полученные данные позволяют рассматривать N-АЦ как перспективное средство для профилактики отсроченных постлучевых осложнений, включая фиброз, метаболическую и секреторную недостаточность панкреатических островков.

1. Coleman CN, Buchsbaum JC, Prasanna PGS. Moving Forward in the Next Decade: Radiation Oncology Sciences for Patient-Centered Cancer Care. JNCI Cancer Spectr. 2021;5(4):pkab046. https://doi.org/10.1093/jncics/pkab046

2. Calvo FA, Serrano J, Cambeiro M, et al. Intra-Operative Electron Radiation Therapy: An Update of the Evidence Collected in 40 Years to Search for Models for Electron-FLASH Studies. Cancers (Basel). 2022;14(15):3693. https://doi.org/10.3390/cancers14153693

3. Ronga MG, Cavallone M, Patriarca A, et al. Back to the Future: Very High-Energy Electrons (VHEEs) and Their Potential Application in Radiation Therapy. Cancers (Basel). 2021;13(19):4942. https://doi.org/10.3390/cancers13194942

4. Wydmanski J, Polanowski P, Tukiendorf A, Maslyk B. Radiation-induced injury of the exocrine pancreas after chemoradiotherapy for gastric cancer. Radiother Oncol. 2016;118(3):535-539. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.11.033

5. You SH, Cho MY, Sohn JH, Lee CG. Pancreatic radiation effect in apoptosis-related rectal radiation toxicity. J Radiat Res. 2018;59(5):529–540. https://doi.org/10.1093/jrr/rry043

6. Baek JY, Lim DH, Oh D, Nam H, Kim JJ, Lee JH, Min BH, Lee H. Increased Risk of Diabetes after Definitive Radiotherapy in Patients with Indolent Gastroduodenal Lymphoma. Cancer Res Treat. 2022;54(1):294–300. https://doi.org/10.4143/crt.2021.073

7. Bacarella N, Ruggiero A, Davis AT, Uberseder B, Davis MA, Bracy DP, et al. Whole Body Irradiation Induces Diabetes and Adipose Insulin Resistance in Nonhuman Primates. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;106(4):878-886. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2019.11.034

8. Singh VK, Seed TM. Pharmacological management of ionizing radiation injuries: current and prospective agents and targeted organ systems. Expert. Opin. Pharmacother. 2020;21(3):317–337. https://doi.org/10.1080/14656566.2019.1702968

9. Campesi I, Brunetti A, Capobianco G, Galistu A, Montella A, Ieri F, Franconi F. Sex Differences in X-ray-Induced Endothelial Damage: Effect of Taurine and N-Acetylcysteine. Antioxidants. 2023;12:77. https://doi.org/10.3390/antiox12010077

10. Topcu A, Mercantepe F, Rakici S, Tumkaya L, Uydu HA, Mercantepe T. An investigation of the effects of N-acetylcysteine on radiotherapy-induced testicular injury in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2019;392(2):147–157. https://doi.org/10.1007/s00210-018-1581-6

11. Mantawy EM, Said RS, Kassem DH, Abdel-Aziz AK, Badr AM. Novel molecular mechanisms underlying the ameliorative effect of N-acetyl-L-cysteine against ϒ-radiation-induced premature ovarian failure in rats. Ecotoxicol Environ Saf. 2020;206:111190. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2020.111190

12. Ezeriņa D, Takano Y, Hanaoka K, Urano Y, Dick TP. N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular H2S and Sulfane Sulfur Production. Cell Chem Biol. 2018;25(4):447-459.e4. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2018.01.011

13. Lu Q, Liang Y, Tian S, Jin J, Zhao Y, Fan H. Radiation-Induced Intestinal Injury: Injury Mechanism and Potential Treatment Strategies. Toxics. 2023;11(12):1011. https://doi.org/10.3390/toxics11121011

14. Mercantepe F, Topcu A, Rakici S, Tumkaya L, Yilmaz A. The effects of N-acetylcysteine on radiotherapy-induced small intestinal damage in rats. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2019;244(5):372–379. https://doi.org/10.1177/1535370219831225

15. Talasaz AH, Khalili H, Jenab Y, Salarifar M, Broumand MA, Darabi F. N-Acetylcysteine effects on transforming growth factor-β and tumor necrosis factor-α serum levels as pro-fibrotic and inflammatory biomarkers in patients following ST-segment elevation myocardial infarction. Drugs R D. 2013;13(3):199–205. https://doi.org/10.1007/s40268-013-0025-5

16. Wang B, Wang H, Zhang M, Ji R, Wei J, Xin Y, Jiang X. Radiation-induced myocardial fibrosis: Mechanisms underlying its pathogenesis and therapeutic strategies. J Cell Mol Med. 2020;24(14):7717–7729. https://doi.org/10.1111/jcmm.15479

17. Li P, Zhou H, Yang Y, Wu M, Zhao D, Wang L, et al. Dietary supplementation with N-acetylcysteine confers a protective effect on muscle and liver in lipopolysaccharide-challenged piglets. Front Nutr. 2024;11:1458912. https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1458912

18. Sahasrabudhe SA, Terluk MR, Kartha RV. N-acetylcysteine Pharmacology and Applications in Rare Diseases-Repurposing an Old Antioxidant. Antioxidants (Basel). 2023;12(7):1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316

19. Barlaz Us S, Vezir O, Yildirim M, Bayrak G, Yalin S, Balli E, et al. Protective effect of N-acetyl cysteine against radiotherapy-induced cardiac damage. Int J Radiat Biol. 2020;96(5):661–670. https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1721605

20. Kusakabe J, Anderson B, Liu J, Williams GA, Chapman WC, Doyle MMB, et al. Long-Term Endocrine and Exocrine Insufficiency After Pancreatectomy. J Gastrointest Surg. 2019;23(8):1604–1613. https://doi.org/10.1007/s11605-018-04084-x

21. Shiba S, Miyasaka Y, Okamoto M, Komatsu S, Okazaki S, Shibuya K, Ohno T. Deterioration of pancreatic exocrine function in carbon ion radiotherapy for pancreatic cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2021;31:80–85. https://doi.org/10.1016/j.ctro.2021.09.007

22. Hall EJ, Giaccia AJ. Radiobiology for the Radiologist. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

23. Demyashkin G, Vadyukhin M, Shchekin V, Borovaya T, Zavialova O, Belokopytov D, et al. New Cellular Interactions Due to the Radioprotective Effect of N-Acetylcysteine in a Model of Radiation-Induced Pancreatitis. Int J Mol Sci. 2025;26(11):5238. https://doi.org/10.3390/ijms26115238

24. Frangogiannis N. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis. J Exp Med. 2020;217(3):e20190103. https://doi.org/10.1084/jem.20190103

25. Zhang Q, Ye W, Liu Y, Niu D, Zhao X, Li G, et al. S-allylmercapto-N-acetylcysteine ameliorates pulmonary fibrosis in mice via Nrf2 pathway activation and NF-κB, TGF-β1/Smad2/3 pathway suppression. Biomed Pharmacother. 2023;157:114018. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114018

26. Sisto M, Ribatti D, Lisi S. Organ Fibrosis and Autoimmunity: The Role of Inflammation in TGFβ-Dependent EMT. Biomolecules. 2021;11(2):310. https://doi.org/10.3390/biom11020310

27. Bignold R, Johnson JR. Effects of cytokine signaling inhibition on inflammation-driven tissue remodeling. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021;2:100023. https://doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100023

28. Yu XY, Sun Q, Zhang YM, Zou L, Zhao YY. TGF-β/Smad Signaling Pathway in Tubulointerstitial Fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:860588. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.860588

29. Kim DS, Song L, Gou W, Kim J, Liu B, Wei H, et al. GRP94 is an IGF-1R chaperone and regulates beta cell death in diabetes. Cell Death Dis. 2024;15(5):374. https://doi.org/10.1038/s41419-024-06754-y

30. Friedman DN, Moskowitz CS, Hilden P, Howell RM, Weathers RE, Smith SA, et al. Radiation Dose and Volume to the Pancreas and Subsequent Risk of Diabetes Mellitus: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst. 2020;112(5):525–532. https://doi.org/10.1093/jnci/djz152

31. Aggarwal M, Jayapal N, Mittal D, et al. Risk and mechanism of metabolic syndrome associated with radiation exposure. Radiation Medicine and Protection. 2023;4(2):100048. https://doi.org/10.1016/j.radmp.2023.05.001

32. Tóthová Z, Šemeláková M, Solárová Z, Tomc J, Debeljak N, Solár P. The Role of PI3K/AKT and MAPK Signaling Pathways in Erythropoietin Signalization. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7682. https://doi.org/10.3390/ijms22147682

33. Handayaningsih AE, Iguchi G, Fukuoka H, Nishizawa H, Takahashi M, Yamamoto M, et al. Reactive oxygen species play an essential role in IGF-I signaling and IGF-I-induced myocyte hypertrophy in C2C12 myocytes. Endocrinology. 2011;152(3):912–921. https://doi.org/10.1210/en.2010-0981

34. Wiszniak S, Schwarz Q. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A. Biomolecules. 2021;11(1):128. https://doi.org/10.3390/biom11010128

35. Han Z, Dong Y, Lu J, Yang F, Zheng Y, Yang H. Role of hypoxia in inhibiting dendritic cells by VEGF signaling in tumor microenvironments: mechanism and application. Am J Cancer Res. 2021;11(8):3777–3793.

36. Han C, Barakat M, DiPietro LA. Angiogenesis in Wound Repair: Too Much of a Good Thing? Cold Spring Harb Perspect Biol. 2022;14(10):a041225. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a041225

37. Bakleh MZ, Al Haj Zen A. The Distinct Role of HIF-1α and HIF-2α in Hypoxia and Angiogenesis. Cells. 2025;14(9):673. https://doi.org/10.3390/cells14090673