Вариации числа копий генов, регулирующих функционирование митохондрий, при доброкачественных и злокачественных новообразованиях тела матки

Цель исследования. Изучить изменения копийности генов, продукты которых участвуют в поддержании структуры и функции митохондрий в тканях доброкачественных новообразований и эндометриоидной аденокарциномы (ЭА) тела матки разной степени дифференцировки.

Материалы и методы. В исследовании были использованы опухолевые ткани и нормальные ткани тела матки, полученные от 42 пациенток больных ЭА и 15 больных с миомой матки. Распространенность опухолевого процесса у пациенток с ЭА была в пределах Ia и Ib стадии, неоадьювантного лечения не проводилось. Из фрагментов опухолевых и нормальных тканей тела матки методом фенол-хлороформной экстракции выделяли ДНК и определяли относительную копийность генов методом ПЦР в режиме реального времени (Real-Time qPCR). Статистическая обработка выполнена с использованием U-критерия Манна – Уитни с поправкой Бонферрони.

Результаты. У пациенток с ЭА G1 отмечалось снижение копийности ядерных и митохондриальных генов (MT-CO1 = 0,5, mtTFB = 0,4, mtSSB = 0,6, MT-RNR2 = 0,3, NRF1 = 0,4) (p < 0,005) и повышение копийности MGME1 (2,4) (p < 0,005). У пациенток с ЭА G2 наблюдается схожая картина с G1: снижение копийности генов MT-CO1, mtTFB, MT-RNR2 и NRF1 (p < 0,005), кроме mtSSB. Также фиксировали повышение копийности MGME1 (3,1) и POLRMT (1,8) (p < 0,005). У пациенток с ЭА G3 установлено наиболее выраженное снижение копийности mtSSB и MT-RNR2 в 5,0 раз относительно нормальной ткани, а также снижение копийности MGME1 в 3,3 раза, что противоположно результатам при G1/G2.

Заключение. Выявлены различия в копийности генов, вовлеченных в функционирование митохондрий, между доброкачественными тканями и ЭА. Наиболее значимые изменения касаются снижения копийности ключевых митохондриальных генов (MT-CO1, MT-RNR2), ядерного гена mtSSB и аномальной копийности гена MGME1 в опухолях. Данные предоставляют важную основу для понимания молекулярных механизмов развития ЭА и выявления потенциальных биомаркеров.

1. Кутилин Д. С., Никитин И. С., Кит О. И. Особенности экспрессии генов некоторых транскрипционных факторов при малигнизации тканей тела матки. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(1):57–62. https://doi.org/10.17650/2313-805x-2019-6-1-57-62

2. McGuire S. World Cancer Report 2014. Geneva, Switzerland: World health organization, international agency for research on cancer, WHO Press, 2015. Adv Nutr. 2016;7(2):418–419. https://doi.org/10.3945/an.116.012211

3. Luo Y, Ma J, Lu W. The Significance of mitochondrial dysfunction in cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5598. https://doi.org/10.3390/ijms21165598

4. Кит О. И., Франциянц Е. М., Ильченко С. А., Бандовкина В. А., Нескубина И. В., Шихлярова А. И., и др. Содержание апоптозиндуцирующего фактора (AIF) в митохондриях клеток опухоли у больных колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал. 2025;6(2):14–21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2025-6-2-2

5. Srinivasan S., Guha M., Kashina A., Avadhani N.G. Mitochondrial dysfunction and mitochondrial dynamics-The cancer connection. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2017;1858(8):602–614. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2017.01.004

6. Księżakowska-Łakoma K, Żyła M, Wilczyński JR. Mitochondrial dysfunction in cancer. Prz Menopauzalny. 2014 May;13(2):136–144. https://doi.org/10.5114/pm.2014.42717

7. Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Сурикова Е. И., Шихлярова А. И., Каплиева И. В., Немашкалова Л. А., Трепитаки Л. К. Состояние системы факторов апоптоза в митохондриях клеток кожи и опухоли при стандартном и стимулированном росте меланомы В16/F10 у самок мышей С57ВL/6. Исследования и практика в медицине. 2021;8(1):8–19. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2021-8-1-1

8. Hsu CC, Tseng LM, Lee HC. Role of mitochondrial dysfunction in cancer progression. Exp Biol Med (Maywood). 2016 Jun;241(12):1281– 1295. https://doi.org/10.1177/1535370216641787

9. van Gisbergen MW, Voets AM, Starmans MH, de Coo IF, Yadak R, Hoffmann RF, et al. How do changes in the mtDNA and mitochondrial dysfunction influence cancer and cancer therapy? Challenges, opportunities and models. Mutat Res Rev Mutat Res. 2015 AprJun;764:16–30. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2015.01.001

10. Musicco C, Cormio G, Pesce V, Loizzi V, Cicinelli E, Resta L, et al. Mitochondrial Dysfunctions in Type I Endometrial Carcinoma: Exploring Their Role in Oncogenesis and Tumor Progression. Int J Mol Sci. 2018 Jul 17;19(7):2076. https://doi.org/10.3390/ijms19072076

11. Кутилин Д. С., Гусарева М. А., Кошелева Н. Г. Уровень копийности генетических локусов и малоинвазивная оценка эффективности лучевой терапии у больных раком прямой кишки. Российский биотерапевтический журнал. 2022;21(4):41–49. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2022-21-4-41-49

12. Цандекова М. Р., Порханова Н. В., Кит О. И., Кутилин Д. С. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности. Онкогинекология. 2021;4(40):35–49. https://doi.org/10.52313/22278710_2021_4_35

13. Кит О. И., Водолажский Д. И., Кутилин Д. С., Малейко М. Л., Двадненко К. В., Енин Я. С., и др. Копийность генов GSTP1, NFKB1 и локуса HV2 митохондриальной ДНК при некоторых гистологических типах рака желудка. Успехи современного естествознания. 2015;1–6:918–921.

14. Fernandes J, Michel V, Camorlinga-Ponce M, Gomez A, Maldonado C, De Reuse H, et al. Circulating mitochondrial DNA level, a noninvasive biomarker for the early detection of gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Nov;23(11):2430–2438. https://doi.org/10.1158/1055-9965.epi-14-0471

15. Кутилин Д. С., Айрапетова Т. Г., Анистратов П. А., Пыльцин С. П., Лейман И. А., Чубарян А. В., и др. Изменение относительной копийности генетических локусов во внеклеточной ДНК у пациентов с аденокарциномой легкого. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017; 3-2(195-2):74–82.

16. Xu Y, Zhou J, Yuan Q, Su J, Li Q, Lu X, Zhang L, Cai Z, Han J. Quantitative detection of circulating MT-ND1 as a potential biomarker for colorectal cancer. Bosn J Basic Med Sci. 2021 Oct 1;21(5):577–586. https://doi.org/10.17305/bjbms.2021.5576

17. Xu YC, Su J, Zhou JJ, Yuan Q, Han JS. Roles of MT-ND1 in Cancer. Curr Med Sci. 2023 Oct;43(5):869–878. https://doi.org/10.1007/s11596-023-2771-0

18. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Кутилин Д. С., Нескубина И. В., Бандовкина В. А., и др. Особенности копийности митохондриальных генов и транскриптов микроРНК в плазме крови больных аденокарциномой эндометрия и миомой. Успехи молекулярной онкологии. 2025;12(1):76–83. https://doi.org/10.17650/2313-805x-2025-12-1-76-83

19. Цандекова М. Р., Порханова Н. В., Кутилин Д. С. Молекулярные подтипы серозной аденокарциномы яичника и выживаемость пациенток. Онкогинекология. 2022;4(44):4–24. https://doi.org/10.52313/22278710_2022_4_4

20. Hazelton WD, Prest M, Chen L, Rouse K, Elkin EB, Ferris JS, et al. Trends in uterine cancer incidence and mortality: insights from a natural history model. J Natl Cancer Inst. 2025 Sep 1;117(9):1891–1903. https://doi.org/10.1093/jnci/djaf135

21. Reznik E, Miller ML, Şenbabaoğlu Y, Riaz N, Sarungbam J, Tickoo SK, et al. Mitochondrial DNA copy number variation across human cancers. Elife. 2016 Feb 22;5:e10769. https://doi.org/10.7554/elife.10769

22. Kang S., Kim Y. Current Unveiling Key Research Trends in Endometrial Cancer: A Comprehensive Topic Modeling Analysis. Healthcare (Basel). 2025;13(13):1567. https://doi.org/10.3390/healthcare13131567