Противоопухолевая эффективность комбинации NOS/PDK ингибитора Т1084 и гамма-излучения в эксперименте

Одним из путей преодоления проблемы радиорезистентности опухолей, существенно ограничивающей эффективность лучевой терапии, является комбинирование разных стратегий лечения, в том числе с применением антиангиогенных средств. Однако недостатки известных антиангиогенных препаратов (токсичность, высокая стоимость, развитие резистентности) свидетельствуют о необходимости разработки новых, более безопасных и эффективных средств данного класса.

Цель исследования. Оценка эффективности противоопухолевой экспериментальной комбинированной терапии, сочетающей лучевое воздействие с субхроническим парентеральным введением соединения Т1084, обладающего антиангиогенным и гипоксияориентированным цитотоксическим действием.

Материалы и методы. В работе исследовали бифункциональное соединение Т1084 (1‑изобутаноил‑2‑изопропилизотиомочевины дихлорацетат), обладающее двойной ингибирующей активностью: в отношении синтаз оксида азота (NOS) и киназы пируватдегидрогеназы (PDK). Соединение разработано и синтезировано в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (патент RU2699558). Противоопухолевую эффективность оценивали на перевиваемой солидной карциноме Эрлиха (СКЭ) у 149 мышей F1(CBA×C57Bl/6j) в двух независимых экспериментах, проведенных по единой схеме. Животных разделяли на 4 группы: контроль (животные-опухоленосители), локальное облучение опухолевого узла (10 Гр однократно или 20 Гр фракционированно), монотерапия Т1084 (70,7 мг/кг ежедневно в/б) и комбинированная терапия (Т1084 и гамма-излучение). Облучение выполняли на гамма-установке Рокус-М (⁶⁰Co, 1 Гр/мин), дозиметрию проводили по стандартам Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ). Развитие неоплазий в экспериментах оценивали морфометрически.

Результаты. Показано, что субхроническое применение Т1084 в безопасной дозе 70,7 мг/кг (1/4 ЛД16) статистически значимо усиливало противоопухолевую эффективность разных режимов радиотерапии без ухудшения переносимости лучевого воздействия и развития токсических эффектов. В двух независимых экспериментах на модели перевиваемой СКЭ комбинированная терапия оказывала стабильное, статистически значимое противоопухолевое действие (ТРО = 45–50 %), превосходящее эффекты раздельного применения лучевой терапии и соединения Т1084.

Заключение. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о целесообразности применения NOS/PDK-ингибитора Т1084 в комбинации с лучевой терапией для лечения радиорезистентных солидных опухолей с высокой ангиогенной активностью.

1. Beckers C, Pruschy M, Vetrugno I. Tumor hypoxia and radiotherapy: A major driver of resistance even for novel radiotherapy modalities. Semin Cancer Biol. 2024 Jan;98:19–30. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2023.11.006

2. Hill RM, Rocha S, Parsons JL. Overcoming the Impact of Hypoxia in Driving Radiotherapy Resistance in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Aug 26;14(17):4130. https://doi.org/10.3390/cancers14174130

3. Fan C, Liu F, He C, Liu J, Jiang Y, Zhang J, et al. Radiotherapy combined with anlotinib in locoregional recurrent esophageal squamous cell carcinoma after radical surgery: a prospective, Phase II clinical trial. Br J Cancer. 2025 Oct;133(6):823–830. https://doi.org/10.1038/s41416-025-03101-6

4. Willett CG, Duda DG, di Tomaso E, Boucher Y, Ancukiewicz M, Sahani DV, et al. Efficacy, safety, and biomarkers of neoadjuvant bevacizumab, radiation therapy, and fluorouracil in rectal cancer: a multidisciplinary phase II study. J Clin Oncol. 2009 Jun 20;27(18):3020–3026. https://doi.org/10.1200/jco.2008.21.1771

5. Yang KL, Chi MS, Ko HL, Huang YY, Huang SC, Lin YM, Chi KH. Axitinib in combination with radiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: a phase I clinical trial. Radiat Oncol. 2021 Jan 20;16(1):18. https://doi.org/10.1186/s13014-020-01742-w

6. Bendavid J, Modesto A. Radiation therapy and antiangiogenic therapy: Opportunities and challenges. Cancer Radiother. 2022 Oct;26(6-7):962–967. https://doi.org/10.1016/j.canrad.2022.06.012

7. Yuan M, Zhai Y, Hui Z. Application basis of combining antiangiogenic therapy with radiotherapy and immunotherapy in cancer treatment. Front Oncol. 2022 Nov 9;12:978608. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.978608

8. Ribatti D, Annese T, Ruggieri S, Tamma R, Crivellato E. Limitations of Anti-Angiogenic Treatment of Tumors. Transl Oncol. 2019 Jul;12(7):981–986. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.04.022

9. Eelen G, Treps L, Li X, Carmeliet P. Basic and Therapeutic Aspects of Angiogenesis Updated. Circ Res. 2020 Jul 3;127(2):310-329. https://doi.org/10.1161/circresaha.120.316851

10. Филимонова М. В., Шевченко Л. И., Филимонов А. С., Корнеева Т. С., Самсонова А. С. Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований. Патент РФ на изобретение RU2699558. Дата публикации: 06.09.2019.

11. Филимонова М. В., Южаков В. В., Филимонов А. С., Макарчук В. М., Бандурко Л. Н., Корнеева Т. С., и др. Сравнительное исследование влияния ингибитора NOS T1023 и бевацизумаба на рост и морфологию карциномы легких Льюис. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(2):89–98. https://doi.org/10.25557/0031-2991.2019.02.89-98

12. Anwar S, Shamsi A, Mohammad T, Islam A, Hassan MI. Targeting pyruvate dehydrogenase kinase signaling in the development of effective cancer therapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021 Aug;1876(1):188568. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188568

13. Li Y, Xie Z, Lei X, Yang X, Huang S, Yuan W, et al. Recent advances in pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors: Structures, inhibitory mechanisms and biological activities. Bioorg Chem. 2024 Mar;144:107160. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107160

14. Filimonova M, Shitova A, Soldatova O, Shevchenko L, Saburova A, Podosinnikova T, et al. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects. Int J Mol Sci. 2022 Jan 10;23(2):730. https://doi.org/10.3390/ijms23020730

15. Filimonova M, Shitova A, Shevchenko L, Soldatova O, Surinova V, Rybachuk V, et al. In Vitro Cytotoxic Potential and In Vivo Antitumor Effects of NOS/PDK-Inhibitor T1084. Int J Mol Sci. 2024 Sep 8;25(17):9711. https://doi.org/10.3390/ijms25179711

16. Kabakov AE, Yakimova AO. Hypoxia-Induced Cancer Cell Responses Driving Radioresistance of Hypoxic Tumors: Approaches to Targeting and Radiosensitizing. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1102. https://doi.org/10.3390/cancers13051102

17. O'Reilly MS. The interaction of radiation therapy and antiangiogenic therapy. Cancer J. 2008 Jul-Aug;14(4):207–213. https://doi.org/10.1097/ppo.0b013e3181836af3

18. Hoang T, Huang S, Armstrong E, Eickhoff JC, Harari PM. Enhancement of radiation response with bevacizumab. J Exp Clin Cancer Res. 2012 Apr 26;31(1):37. https://doi.org/10.1186/1756-9966-31-37

19. Gao H, Xue J, Zhou L, Lan J, He J, Na F et al. Bevacizumab radiosensitizes non-small cell lung cancer xenografts by inhibiting DNA double-strand break repair in endothelial cells. Cancer Lett. 2015 Aug 28;365(1):79–88. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.05.011

20. Znati S, Carter R, Vasquez M, Westhorpe A, Shahbakhti H, Prince J, et al. Radiosensitisation of Hepatocellular Carcinoma Cells by Vandetanib. Cancers (Basel). 2020 Jul 13;12(7):1878. 10.3390/cancers12071878. https://doi.org/10.3390/cancers12071878

21. Heravi M, Tomic N, Liang L, Devic S, Holmes J, Deblois F, Radzioch D, Muanza T. Sorafenib in combination with ionizing radiation has a greater anti-tumour activity in a breast cancer model. Anticancer Drugs. 2012 Jun;23(5):525–533. https://doi.org/10.1097/cad.0b013e32834ea5b3