ВЛИЯНИЕ ГЕНОТИПОВ APOE НА БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА И ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ НЕОПЛАСТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЭНДОМЕТРИЯ И ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН

Цели исследования. Ассоциации АРОЕ генотипа с уровнем железа в плазме и риском возникновения неопластических заболеваний эндометрия не изучались. Целью работы был анализ генотипических ассоциаций аполипопротеина Е (АРОЕ) с биохимическими показателями метаболизма железа и липидов у больных гиперплазией и раком эндометрия, а также у здоровых женщин.

Материалы и методы. Биохимические показатели метаболизма железа и липидов в крови женщин с диагнозом гиперплазия эндометрия (53 человека), эндометриоидная аденокарцинома первой стадии (87 человек) и здоровые женщины (70 человек) определялись на автоматическом анализаторе «OLYMPUS AU – 400». Генотипирование гена АРОЕ (Е2, rs7412 и Е4 rs429358) проводили с использованием методики полимеразной цепной реакции с последующей обработкой специфической рестриктазой Cfo1 (Promega) и определением длин фрагментов рестрикции. 

Основные результаты. Наблюдается статистически значимое снижение величин сывороточного железа, насыщения трансферрина, липопротеинов высокой плотности с одной стороны, и статистически значимое увеличение индекса массы тела, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, коэффициента атерогенности у пациенток с эндометриоидной аденокарциномой. Выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей Е3, Е4, Е2 между группами больных и здоровых женщин (Р=0,048). Частота аллеля Е3 снижалась, а аллеля Е2 повышалась в ряду здоровые-ГЭ-РЭ. Показано, что у больных раком эндометрия и здоровых носительниц генотипа Е3/Е2 повышены показатели сывороточного железа по сравнению с другими генотипами АРОЕ (P= 0,0014 и 0,0363 соответственно). В группе больных гиперплазией носительницы минорных генотипов Е2/Е4, Е4/Е4 отличаются достоверно повышенным уровнем триглицеридов (0,0389).

Выводы. Генотип Е3/Е2 АРОЕ ассоциирован с повышенным уровнем железа и риском рака эндометрия. Ассоциации генотипов APOE 2/2, 2/4, 4/4 и 3/2 с неопластическими заболеваниями эндометрия необходимо исследовать в дальнейшем. Полученные данные могут быть использованы для создания системы маркеров для определения высокого уровня предрасположенности к злокачественным заболеваниям женской репродуктивной системы.

1. Kaprin A. D., Starinskij V. V., Petrova G. V. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2012 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). [Kniga]. – Moskva: FGBU «MNIOI im. P. A. Gercena» Minzdrava Rossii, 2014. – str. 250.

2. Ashrafjan L. A., Kiseljov A. I., Mujzhnek E. L. Patogeneticheskaja profilaktika raka reproduktivnyh organov. [Kniga]. – Moskva: Dimitrejd Grafik Grupp, 2009. – str. 176.

3. Kulakov V. I., Prilepskaja V. N. Prakticheskaja ginekologija: klinicheskie lekcii. [Kniga]. – Moskva: MEDpress-inform, 2008. – str. 752.

4. Baranov V. S. Geneticheskij pasport – osnova individual’noj i prediktivnoj mediciny. [Kniga]. – Sankt – Peterburg: N‑L, 2009. – str. 528.

5. Kucher A. N., Babushkina N. P., Bujkin S. V., Puzyrjov V. P. Plejotropnye jeffekty genov predraspolozhennosti k mnogofaktornym zabolevanijam. [Zhurnal]. – Moskva: [b. n.], 2013 g. – T. 2. – str. 13–23.

6. Mehan M. R., Nunez-Iglesias J., Dai C. et al. An integrative modular approach to systematically predict. [Journal]//BMC Bioinformatics. – 2010. – Vol. 11. – pp. 1–12.

7. Weisgraber K. H., Rall S. C., Mahley R. W. Human E apoprotein heterogeneity: cysteine-arginine interchanges in the aminoacid sequence of the apo-E isoforms [Journal]//Journal of Biological Chemistry. – 1981. – Vol. 256. – pp. 9077–9083.

8. Jofre-Monseny L., Minihane A. M., Rimbach G. Impact of apoE genotype on oxidative stress, inflammation and disease risk. [Journal]//Molecular Nutrition & Food Research. – 2008. – Vol. 52. – pp. 131–145.

9. Villeneuve S., Brisson D., Marchant N. L., Gaudet D. The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine. [Journal]//Frontiers in Aging Neuroscience. – 2014. – Vol. 6. – pp. 1–11.

10. Lindemann K., Vatten L. J., Ellstrøm-Engh M, Eskild A. Serum lipids and endometrial cancer risk: Results from the HUNT-II study. [Journal]//International Journal of Cancer. – 2009. – Vol. 124. – pp. 2938–2941.

11. Huang Xi. Does iron have a role in breast cancer? [Journal]//Lancet Oncology. – 2009. – Vol. 9. – pp. 803–808.

12. Kondrashova T. V., Neriishi K, Ban S, et al. Frequency of hemochromatosis gene (HFE) mutations in Russian healthy women and patients with estrogen-dependent cancers. [Journal]//Biochimica et Biophysica Acta. – 2006. – Vol. 1762. – pp. 59–65.

13. Hong C. C., Ambrosone C. B., Ahn J. et al. Genetic variability in iron-related oxidative stress pathways (Nrf2, NQ01, NOS3, and HO‑1), iron intake, and risk of postmenopausal breast cancer [Journal]//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2007. – Vol. 16. – pp. 1784–1794.

14. Gannon P. O., Medelci S., Le Page C. et al. Impact of hemochromatosis gene (HFE) mutations on epithelial ovarian cancer risk and prognosis. [Journal]//The International Journal of Cancer. – 2011. – Vol. 128. – pp. 2326–2334.

15. Marques O., da Silva B. M., Porto G, Lopes C. Iron homeostasis in breast cancer. [Journal]//Cancer Letters. – 2014. – Vol. 347. – pp. 1–14.

16. Watson M. A., Gay L., Stebbings W. S. et al. Apolipoprotein E gene polymorphism and colorectal cancer: gender-specific modulation of risk and prognosis [Journal//Clinical Science. – 2003. – Vol. 104. – pp. 537–545.

17. Slattery M. L., Sweeney C., Murtaugh M. et al. Associations between apoE genotype and colon and rectal cancer [Journal]// Carcinogenesis. – 2005. – Vol. 26. – pp. 1422–1429.

18. Huvila J., Brandt A., Rojas C. R. et al. Gene expression profiling of endometrial adenocarcinomas reveals increased apolipoprotein E expression in poorly differentiated tumors. [Journal]//International Journal of Gynecological Cancer. – 2009. – Vol. 19. – pp. 1226–1231.

19. Breslow J. L., Zannis V. I., SanGiacomo T. R. et al. Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the apoE phenotype E2/2. [Journal]//The Journal of Lipid Research. – 1982. – Vol. 23. – pp. 1224–1235.

20. Pham T., Kodvawala A., Hui D. Y. The Receptor Binding Domain of Apolipoprotein E Is Responsible for Its Antioxidant Activity [Journal]//Biochemistry. – 2005. – Vol. 44. – pp. 7577–7582.

21. Miyata M., Smith J. D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and beta-amyloid peptides. [Journal]//Nature Genetics. – 1996. – Vol. 14. – pp. 55–61.

22. Suri S., Heise V., Trachtenberg A. J., Mackay C. E. The forgotten APOE allele: a review of the evidence and suggested mechanisms for the protective effect of APOE ɛ2. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. [Journal]//Neuroscience and Biobehavioral Reviews. – 2013. – Vol. 37. – pp. 2878–2886.

23. Van der A D. L., Marx J. J., Grobbee D. E. et al. Non–Transferrin-Bound Iron and Risk of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women [Journal]//Circulation. – 2006. – Vol. 113. – pp. 1942–1949.

24. Xu H., Finkelstein D. I., Adlard P. A. Interactions of metals and Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease [Journal]//Frontiers in Aging Neuroscience. – 2014. – Vol. 6. – pp. 1–7.

25. Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. [Journal]//Clinical And Experimental Immunology. – 2012. – Vol. 167. – pp. 195–205.

26. Okoh V., Deoraj A., Roy D. Estrogen-induced reactive oxygen speciesmediated signaling contribute to breast cancer [Journal]// Biochimica et Biophysica Acta. – 2011. – Vol. 1815. – pp. 115–133.

27. Cairns R. A., Harris I. S., Mak T. W. Regulation of cancer cell metabolism. [Journal]//Nature Reviews Cancer. – 2011. – Vol. 11. – pp. 85–95.

28. Trompet S., Jukema J. W., Katan M. B., et al. Apolipoprotein e genotype, plasma cholesterol, and cancer: a Mendelian randomization study [Journal]//The American Journal of Epidemiology. – 2009. – Vol. 170. – pp. 1415–1421.

29. Kulminski A. M., Culminskaya I., Arbeev K. G. et al. Trade-off in the effect of the APOE gene on the ages at onset of cardiocascular disease and cancer across ages, gender, and human generations. [Journal]//Rejuvenation Res. – 2013. – Vol. 16. – pp. 28–34.

30. Kulminski A. M., Arbeev K. G., Culminskaya I. et al. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. [Journal]//PLOS Genet. – 2014. – Vol. 10. – pp. 1–12.

31. Teslovich T. M., Musunuru K., Smith A. V., et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids [Journal]// Nature. – 2010. – Vol. 466. – pp. 707–713.

32. Khan T. A., Shah T., Prieto D., et al. Apolipoprotein E genotype, cardiovascular biomarkers and risk of stroke: systematic review and meta-analysis of 14,015 stroke cases and pooled analysis of primary biomarker data from up to 60,883 individuals. [Journal]// International Journal of Epidemiology. – 2013. – Vol. 42. – pp. 475–492.

33. Seth D. Lipid profiles and the risk of endometrial cancer in the Swedish AMORIS study [Journal]//International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics. – 2012. – Vol. 3. – pp. 122–133.