Preview

Исследования и практика в медицине

Расширенный поиск

ИССЛЕДОВАНИЕ КАНЦЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА НОВОГО ОПИОИДНОГО АНТАГОНИСТА ОНДЕЛОПРАНА ПРИ ВВЕДЕНИИ КРЫСАМ В ТЕЧЕНИЕ ДВУХ ЛЕТ

https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-2-6

Полный текст:

Аннотация

Для лечения алкогольной зависимости широко применяются препараты антагонистов опиоидных рецепторов. В настоящее время компанией АО «Р-Фарм» разрабатывается оригинальный опиоидный антагонист «Оделепран» (МНН: онделопран) с уникальным фармакодинамическим профилем — высоким сродством ко всем трем классическим типам опиоидных рецепторов человека (μ, κ, δ).

Цель исследования. Оценка канцерогенного потенциала нового опиоидного антагониста онделопрана при введении крысам в течение двух лет.

Материалы и методы. Исследование канцерогенного потенциала проводили на половозрелых самцах и самках крыс породы Wistar, в возрасте 8–10 нед к началу эксперимента. Было сформировано 8 групп, в каждой группе по 50 животных каждого пола. Исследуемый препарат (онделопрана таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг) вводили животным внутрижелудочно в виде суспензии таблеточной массы в 1% растворе крахмала ежедневно, 5 дней в неделю на протяжении 24 мес в двух дозах — 10 мг/кг (эквивалентная терапевтическая доза для человека) и 100 мг/кг. Животным контрольных групп вводили плацебо (вспомогательные компоненты таблетки) и 1% раствор крахмала в качестве носителя. Еженедельно проводили клинический осмотр, регистрировали гибель животных, оценивали динамику массы тела, картину интоксикации. С целью регистрации частоты развития патологических изменений проводили макро- и микроскопическое исследование внутренних органов и новообразований.

Результаты. Частота летальных исходов на протяжении эксперимента не различалась между группами. Клинических признаков интоксикации на фоне введения препарата онделопрана и плацебо не отмечали. В органах всех исследуемых групп были обнаружены новообразования. При патоморфологическом исследовании было выявлено более 30 вариантов различных новообразований. Обнаруженные опухоли являются характерными для крыс и описаны исследователями как спонтанная возрастная патология. При сравнении частоты возникновения опухолей статистически значимых межгрупповых различий не выявлено.

Заключение. Таким образом, можно заключить, что исследуемые таблетки онделопрана, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг не обладают канцерогенными свойствами.

Об авторах

К. Л. Крышень
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 к. б.н., руководитель отдела токсикологии и микробиологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



А. А. Мужикян
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 к. вет. н., руководитель отдела патоморфологии и гистологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



Д. С. Гайдай
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 руководитель исследований 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



К. О. Заикин
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 патоморфолог 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



А. Е. Кательникова
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 к. м.н., руководитель группы специфической токсикологии 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



М. Ю. Самсонов
АО «Р-Фарм»
Россия

 директор медицинского департамента 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



Э. И. Мухаметшина
АО «Р-Фарм»
Россия

руководитель группы медицинской поддержки бизнеса в странах СНГ

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



Г. Е. Коноплева
АО «Р-Фарм»
Россия

 к.хим. н., руководитель отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



Е. В. Шипаева
АО «Р-Фарм»
Россия

 к. м.н., руководитель проектов отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



А. А. Дмитриева
АО «Р-Фарм»
Россия

специалист отдела доклинических и клинических исследований 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



Ф. Ш. Шагиахметов
АО «Р-Фарм»
Россия

 научный советник 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



А. О. Попова
АО «Р-Фарм»
Россия

специалист по интеллектуальной собственности 

119421, Российская Федерация, г. Москва, Ленинский проспект, д. 111Б



М. Н. Макарова
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

д. м.н., директор 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



В. Г. Макаров
АО «НПО «Дом фармации»
Россия

 д. м.н., профессор, заместитель директора 

188663, Российская Федерация, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, корп. 245



Список литературы

1. Иванец Н. Н., Анохина И. П., Винникова М. А. Мультицентровое клиническое исследование пролонгированной формы блокатора налтрексона — «продетоксон» для лечения больных с опиатной зависимостью. Новые лекарственные препараты. 2006;2:11–24.

2. Иванец Н. Н., Винникова М. Опыт применения вивитрола (налтрексон длительного действия в инъекциях) в зарубежной практике. Казанский медицинский журнал. 2009;90 (5):744–752.

3. Шагиахметов Ф. Ш., Гришин С. А., Анохин П. К., Шамакина И. Ю. Фундаментальные основы терапевтического действия опиоидных антагонистов при лечении зависимости от алкоголя: роль каппа-опиоидных рецепторов. Вопросы наркологии. 2015;4:73–96.

4. Emmerson PJ, McKinzie JH, Surface PL, Suter TM, Mitch CH, Statnick MA. Na+ modulation, inverse agonism, and anorec c potency of 4-phenylpiperidine opioid antagonists. European Journal of Pharmacology. Elsevier BV; 2004 Jun;494 (2–3):121–30. DOI: 10.1016/j.ejphar.2004.04.050

5. Wong CJ, Witcher J, Mallinckrodt C, Dean RA, Anton RF, Chen Y, et al. A Phase 2, Placebo-Controlled Study of the Opioid Receptor Antagonist LY2196044 for the Treatment of Alcohol Dependence. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. Wiley; 2013 Sep 6;38 (2):511–20. DOI: 10.1111/acer.12257

6. Krupitsky E, Mukhametshina E, Samsonov M. A phase 3, mul center randomized double blind placebo controlled study of the opioid receptor antagonist — Odelepran for the treatment of alcohol addiction. Int J Neuropsychopharmacol. 2016 Jun;19 (Suppl 1):10.

7. Бунятян Н. Д., Васильев А. Н., Верстакова О. Л., Журавлева М. В., Лепахин В. К., Коробов Н. В., и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А. Н. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012, 944 с.

8. Мужикян А. А., Макарова М. Н., Гущин Я. А. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;2:103–109.

9. Гущин Я. А., Мужикян А. А. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;3:88–95.

10. Deerberg F. Age-associated versus husbandry-related pathology of aging rats. Neurobiol Aging. 1991 Nov-Dec;12 (6):659–62.

11. Phillips PM, Jarema KA, Kurtz DM, MacPhail1 RC. An observa onal assessment method for aging laboratory rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2010 Nov;49 (6):792–9.

12. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПб.: ЛЕМА; 2013.

13. Anisimov VN. Carcinogenesis and aging, vol. 1/2. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987.

14. Walsh K, Poteracki J. Spontaneous Neoplasms in Control Wistar Rats. Toxicological Sciences. Oxford University Press (OUP); 1994;22 (1):65–72. DOI: 10.1093/toxsci/22.1.65.

15. Ward JM. Background Data and Varia ons in Tumor Rates of Control Rats and Mice. Skin Pain ng Techniques and in vivo Carcinogenesis Bioassays. S. Karger AG; 1981: 241–58. DOI: 10.1159/000407263. 1

16. Suzuki H, Mohr U, Kimmerle G. Spontaneous endocrine tumors in Sprague-Dawley rats. J Cancer Res Clin Oncol. 1979 Oct; 95 (2):187–96. DOI: 10.1007/bf00401012. 1

17. Thompson SW, Huseby RA, Fox MR, Davis CL, Hunt RD. Spontaneous tumors in the Sprague-Dawley rat. J Natl Cancer Inst. 1961 Nov;27:1037–57.

18. Kaspareit-Ri¦ nghausen J, Wiese K, Deerberg F, Nitsche B. Incidence and morphology of spontaneous thyroid tumours in diff erent strains of rats. J Comp Pathol. 1990 May;102 (4):421–32.

19. Samuelson E. Analyses of Rat Tumor Models for DMBA-induced Fibrosarcoma and Spontaneous Endometrial Carcinoma. University of Gothenburg, Sweden. 2008.

20. Vollmer G. Endometrial cancer: experimental models useful for studies on molecular aspects of endometrial cancer and carcinogenesis. Endocr Relat Cancer. 2003 Mar;10 (1):23–42.

21. Anisimov V. N. Molecular and Physiological Mechanisms of Aging. Nauka. St. Petersburg; 2003.

22. Bomhard E, Rinke M. Frequency of spontaneous tumours in Wistar rats in 2-year studies. Exp Toxicol Pathol. 1994 Mar;46 (1):17–29. DOI: 10.1016/S0940–2993 (11)80007–2


Для цитирования:


Крышень К.Л., Мужикян А.А., Гайдай Д.С., Заикин К.О., Кательникова А.Е., Самсонов М.Ю., Мухаметшина Э.И., Коноплева Г.Е., Шипаева Е.В., Дмитриева А.А., Шагиахметов Ф.Ш., Попова А.О., Макарова М.Н., Макаров В.Г. ИССЛЕДОВАНИЕ КАНЦЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА НОВОГО ОПИОИДНОГО АНТАГОНИСТА ОНДЕЛОПРАНА ПРИ ВВЕДЕНИИ КРЫСАМ В ТЕЧЕНИЕ ДВУХ ЛЕТ. Исследования и практика в медицине. 2019;6(2):58-68. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-2-6

For citation:


Kryshen K.L., Muzhikyan A.A., Gaidai D.S., Zaikin K.O., Katelnikova A.E., Samsonov M.Y., Mukhametshina E.I., Konopleva G.E., Shipaeva E.V., Dmitrieva A.A., Shagiakhmetov F.S., Popova A.O., Makarova M.N., Makarov V.G. A TWO-YEAR STUDY OF CANCEROGENIC POTENTIAL OF THE NEW OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST ONDELOPRAN IN RATS. Research and Practical Medicine Journal. 2019;6(2):58-68. (In Russ.) https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-2-6

Просмотров: 82


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2409-2231 (Print)
ISSN 2410-1893 (Online)