Содержание факторов роста в лёгких при их злокачественном поражении и профилактическом действии 1,3-диэтилбензимидазолия трийодида в эксперименте

Цель исследования. Изучить динамику VEGF-А, TGF-β и их рецепторов в ткани легкого крыс на фоне антиканцерогенного действия 1,3-диэтилбензимидазолия трийодида (Стелланина).

Материалы и методы. Исследование проведено на белых беспородных крысах массой 180–220 грамм. Основную группу составили самцы (n=27) и самки (n=27) с перевитой в подключичную вену, но не выросшей в лёгких, саркомой 45 (с45) (2×106 клеток в 0,5 мл физ. раствора) вследствие последующего внутрижелудочного введения Стелланина (0,4 мг/кг 1 раз в день) по прерывистой схеме: 5 дней — введение, 2 дня — перерыв. Контроль — самцы (n=14) и самки (n=14) без лечения с ростом с45 в лёгких. В интактные группы вошло по 5 крыс обоего пола. Через 4, 5 и 8 недель эксперимента крыс декапитировали, в 10% гомогенатах лёгких методом ИФА определяли: VEGF-A, sVEGF-R1, sVEGF-R2, TGF-β и sTGFβR2 (CUSABIO BIOTECH Co., Ltd., Китай).

Результаты. У интактных самок в ткани лёгкого содержалось в 1,4 раза (р<0,05) меньше VEGF-А и в 3,3 раза больше sVEGF-R1, чему самцов. Формирование неоплазм в лёгких у всех контрольных крыс сопровождалось ростом VEGF-А (в 1,6–3,0 раза) и трёхкратной редукцией TGF-β. Динамика обоих рецепторов VEGF у самцов и самок была разнонаправленной. Количество sVEGF-R1 у самцов увеличивалось в 1,5 раза (р<0,05), у самок — уменьшалось в 1,8 раз (р<0,05) и, в результате, становилось одинаковым у всех животных. Содержание sVEGF-R2 у самцов двукратно уменьшалось, у самок — увеличивалось в 1,4 раза (р<0,05), как итог, у самок концентрация sVEGF-R2 становилась в 2,4 раза больше, чем у самцов. У 2/3 крыс Стелланин предупреждал развитие с45 в лёгких за счёт торможения роста VEGF-А — более чем в 2,0 раза и увеличения концентраций: sVEGF-R1 — в 10,0 раз и TGF-β — в 6,0 раз на фоне нормализации sVEGF-R2 и sTGFβR2.

Заключение. Стелланин предупреждает развитие злокачественного процесса в лёгких путём угнетения неоангиогенеза (дефицит VEGF-А и избыток sVEGF-R1) и подавления пролиферации злокачественных клеток (рост TGF-β).

злокачественная опухоль лёгкого, факторы роста, профилактическое лечение, 1,3-диэтилбензимидазолия трийодид (Стелланин), крысы

1. Shankar A, Dubey A, Saini D, Singh M, Prasad CP, Roy S, et al. Environmental and occupational determinants of lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2019 May;8(Suppl 1):S31–49. https://doi.org/10.21037/tlcr.2019.03.05

2. Kessler JH. The effect of supraphysiologic levels of iodine on patients with cyclic mastalgia. Breast J. 2004 Aug;10(4):328– 336. https://doi.org/10.1111/j.1075-122X.2004.21341.x

3. Mendieta I, Nuñez-Anita RE, Nava-Villalba M, Zambrano-Estrada X, Delgado-González E, Anguiano B, et al. Molecular iodine exerts antineoplastic effects by diminishing proliferation and invasive potential and activating the immune response in mammary cancer xenografts. BMC Cancer. 2019 Mar 22;19(1):261. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5437-3

4. Winje IM, Sheng X, Hansson K-A, Solbrå A, Tennøe S, Saatcioglu F, et al. Cachexia does not induce loss of myonuclei or muscle fibres during xenografted prostate cancer in mice. Acta Physiol

5. Zambrano-Estrada X, Landaverde-Quiroz B, Dueñas-Bocanegra AA, De Paz-Campos MA, Hernández-Alberto G, Solorio-Perusquia B, et al. Molecular iodine/doxorubicin neoadjuvant treatment impair invasive capacity and attenuate side effect in canine mammary cancer. BMC Vet Res. 2018 Mar 12;14(1):87. https://doi.org/10.1186/s12917-018-1411-6

6. Bontempo A, Ugalde-Villanueva B, Delgado-González E, Rodríguez ÁL, Aceves C. Molecular iodine impairs chemoresistance mechanisms, enhances doxorubicin retention and induces downregulation of the CD44+/CD24+ and E-cadherin+/vimentin+ subpopulations in MCF-7 cells resistant to low doses of doxorubicin. Oncol Rep. 2017 Nov;38(5):2867–2876. https://doi.org/10.3892/or.2017.5934

7. Moreno-Vega A, Vega-Riveroll L, Ayala T, Peralta G, Torres-Martel JM, Rojas J, et al. Adjuvant Effect of Molecular Iodine in Conventional Chemotherapy for Breast Cancer. Randomized Pilot Study. Nutrients. 2019 Jul 17;11(7):1623. https://doi.org/10.3390/nu11071623

8. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Ткаля Л.Д. Способ воспроизведения злокачественного процесса в эксперименте. Патент №2388064. Дата начала действия: 11.08.2010. Опубликовано: 27.04.2010, Бюлл. №12.

9. Шихлярова А.И., Франциянц Е.М., Непомнящая Е.М., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А. Особенности структурных изменений в легких крыс-самцов и самок при внутривенной перевивке саркомы-45. Вопросы онкологии. 2010;56(5):632–637.

10. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Шевченко А.Н., Каплиева И.В., Трипитаки Л.К. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитической системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;(1):20–23.

11. Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Страдомский Б.В. Способ профилактики метастатического поражения легких в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018;81(10):20–24. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-10-24-28

12. Matsumoto T, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction. Sci STKE. 2001 Dec 11;2001(112):re21. https://doi.org/10.1126/stke.2001.112.re21

13. Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003 Jun;9(6):669–676. https://doi.org/10.1038/nm0603-669

14. Barratt SL, Flower VA, Pauling JD, Millar AB. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) and Fibrotic Lung Disease. Int J Mol Sci. 2018 Apr 24;19(5):1269. https://doi.org/10.3390/ijms19051269

15. Logan SM, Storey KB. Angiogenic signaling in the lungs of a metabolically suppressed hibernating mammal (Ictidomys tridecemlineatus). PeerJ. 2019;7:e8116. https://doi.org/10.7717/peerj.8116

16. Abib Abib AL de O, Correia C de J, Armstrong-Jr R, Ricardoda-Silva FY, Ferreira SG, Vidal-Dos-Santos M, et al. The influence of female sex hormones on lung inflammation after brain death – an experimental study. Transpl Int. 2020 Mar;33(3):279–287. https://doi.org/10.1111/tri.13550

17. Gupta DK, Singh N, Sahu DK. TGF-β Mediated Crosstalk Between Malignant Hepatocyte and Tumor Microenvironment in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Growth Metastasis. 2014;7:1–8. https://doi.org/10.4137/CGM.S14205

18. Кит О.И., Франциянц Е.М., Колесников Е.Н., Черярина Н.Д., Козлова Л.С., Погорелова Ю.А. и др. Факторы роста в ткани рака пищевода различного гистогенеза. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):12.

19. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.В., Туманян В.Г., Герштейн Е.С., Дутов В.В., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор второго типа в сыворотке крови и в опухоли больных раком почки. Клиническая геронтология. 2011;(9-10):14–19.

20. Thielemann A, Baszczuk A, Kopczyński Z, Kopczyński P, Grodecka-Gazdecka S. Clinical usefulness of assessing VEGF and soluble receptors sVEGFR-1 and sVEGFR-2 in women with breast cancer. Ann Agric Environ Med. 2013;20(2):293–297.

21. Morikawa M, Derynck R, Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 May 2;8(5):a021873. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a02187