Уровень эндотоксикоза при иммунотерапии дендритно-клеточной вакциной больных распространенным раком шейки матки

Цель исследования. Оценить уровень альбумина и эндогенной интоксикации у больных местно‑распространенным раком шейки матки на фоне проведения иммунотерапии дендритно‑клеточной вакциной.

Материал и методы. В исследование были включены 27 больных распространенным раком шейки матки (РШМ), распределенных на 3 группы: 1) больные, получавшие дендритно‑клеточную вакцину (ДКВ) на фоне первичного химио‑лучевого лечения; 2) больные с прогрессированием заболевания, которым ДКВ вводили на фоне второй линии химиотерапии; 3) генерализованные больные с противопоказаниями для химио‑лучевого лечения получали только ДКВ. В качестве группы сравнения исследовали показатели у 20 здоровых женщин. Во всех группах изучены: уровень молекул средней массы (МСМ₂₅₄ и МСМ₂₈₀), общая и эффективная концентрации альбумина (ОКА и ЭКА), индекс токсичности (ИТ), характеризующий сорбционную способность альбумина, и коэффициент интоксикации (КИ), отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов.

Результаты. Исходное увеличение МСМ наблюдалось у всех больных. Уровень МСМ₂₅₄ был наиболее высоким в группе больных с прогрессированием заболевания. До начала лечения у первичных больных и больных с прогрессирующими формами РШМ ИТ был повышен в 1,7 и 2,2 раз, а после ПХТ (без ДКВ) увеличение достигло 2,6 и 3,8 раз. В 3 группе ИТ был повышен в 4 раза, а КИ – в 2,5 раза и был выше, чем в 1 группе на 81 %. У первичных больных ИТ после 6 и 7 ДКВ не отличался от доноров здоровых женщин, а КИ повышался на этапах лечения, что было связано с накоплением МСМ₂₅₄ из‑за распада опухолевых масс именно у этих больных, и нормализовался после 7 ДКВ. У больных во 2 и 3 группах КИ снижался практически после каждого сеанса ДКВ. При этом проведение 4 и более ДКВ способствовало восстановлению функциональной активности альбумина и нормализации содержания МСМ.

Заключение. Введение ДКВ (не менее 7–8 сеансов) больным РШМ на фоне противоопухолевого лечения или в монорежиме приводит к снижению уровня эндотоксикоза и восстановлению детоксикационной способности альбумина.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. Каприна А. Д., Старинского В. В., Шахзадовой А. О. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.

3. Кит О. И., Попова Н. Н., Шихлярова А. И., Франциянц Е. М., Моисеенко Т. И., Меньшенина А. П. и др. Развитие посткастрационного синдрома и корригирующее действие ксенона в экспоненциальном дозовом режиме у пациенток молодого возраста с онкопатологией репродуктивных органов. Южно‑Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2020;1(3):6–17. https://doi.org/10.37748/2687‑0533‑2020‑1‑3‑1

4. Пак Р. В. Эпидемиологические особенности рака шейки матки в мире. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2019;(1):678–680.

5. Barchuk A, Bespalov A, Huhtala H, Chimed T, Laricheva I, Belyaev A, et al. Breast and cervical cancer incidence and mortality trends in Russia 1980‑2013. Cancer Epidemiol. 2018 Aug;55:73–80. https://doi.org/10.1016/j.canep.2018.05.008

6. Камышов С. В. Современная иммунофармакотерапия в комплексном лечении рака шейки матки. Вестник науки и образования. 2018;2(6(42)):57–62. https://doi.org/10.20861/2312‑8089‑2018‑42‑006

7. De Felice F, Marchetti C, Palaia I, Musio D, Muzii L, Tombolini V, et al. Immunotherapy of Ovarian Cancer: The Role of Checkpoint Inhibitors. J Immunol Res. 2015;2015:191832. https://doi.org/10.1155/2015/191832

8. Pulendran B. The varieties of immunological experience: of pathogens, stress, and dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2015;33:563–606. https://doi.org/10.1146/annurev‑immunol‑020711‑075049

9. Волков Н. М. Клеточные методы иммунотерапии. Практическая онкология. 2016;17(2):90–98.

10. Global Dendritic Cell Cancer Vaccine Market Dosage Price and Clinical Trials Outlook 2024. Global: Kuick Research, 2018, 255 p.

11. Семиглазов В. Ф., Целуйко А. И., Балдуева И. А., Нехаева Т. Л., Артемьева А. С., Кудайбергенова А. Г. и др. Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей. Медицинский Совет. 2021;(4):248–257. https://doi.org/10.21518/2079‑701X‑2021‑4‑248‑257

12. Балдуева И. А., Нехаева Т. Л., Проценко С. А., Новик А. В., Данилова А. Б., Авдонкина Н. А. и др. Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии больных солидными опухолями: учебное пособие для врачей и обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. СПб.: НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова, 2020, 128 с.

13. Водолажский Д. И., Меньшенина А. П., Двадненко К. В., Новикова И. А., Златник Е. Ю., Бахтин А. В. и др. Опыт конструирования дендритно‑клеточной вакцины для лечения рака шейки матки. Фундаментальные исследования. 2015;(1‑4):716–720.

14. Педдер В. В., Набока М. В., Косёнок В. К., Герунова Л. К., Бойко Т. В., Симонова И. А. и др. О возможности коррекции синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных с применением комплекса физических и физико‑химических факторов. Омский научный вестник. 2012;(1(108)):120–125.

15. Неродо Г. А., Горошинская И. А., Нескубина И. В., Немашкалова Л. А., Шалашная Е. В., Ушакова Н. Д. и др. Возможности коррекции эндогенной интоксикации в процессе химиотерапии у окогинекологических больных. Российский онкологический журнал. 2017:22(1):25–31. https://doi.org/10.18821/1028‑9984‑2017‑22‑1‑25‑31

16. Горошинская И. А., Нескубина И. В., Сурикова Е. И., Немашкалова Л. А., Шалашная Е. В., Качесова П. С. и др. Оценка эндогенной интоксикации и показателей свободнорадикального окисления у больных раком молочной железы и раком Педжета. Известия высших учебных заведений. Северо‑Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2018;(1(197)):112–123. https://doi.org/10.23683/0321‑3005‑2018‑1‑112‑123

17. Матвеев С. Б., Спиридонова Т. Г., Клычникова Е. В., Николаева Н. Ю., Смирнова С. В., Голиков П. П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме. Клиническая лабораторная диагностика. 2003;10:3–5.

18. Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1995;57(1):289–300.

19. Korn EL, Troendle JF, McShane LM, Simon R. Controlling the number of false discoveries: application to high‑dimensional genomic data. Journal of Statistical Planning and Inference. 2004;124(2):379–398. https://doi.org/10.1016/S0378‑3758(03)00211‑8

20. Горошинская И. А., Нескубина И. В., Неродо Г. А., Меньшенина А. П., Гуськова Е. А., Качесова П. С. и др. Уровень эндогенной интоксикации у онкогинекологических больных. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(5):279–282.

21. Шалашная Е. В., Горошинская И. А., Неродо Г. А., Гуськова Е. А., Сурикова Е. И., Немашкалова Л. А. Исследование влияния химиопрепаратов на уровень эндогенной интоксикации, интенсивность свободнорадикального окисления и мембранный аппарат клеток крови больных с рецидивами рака шейки матки в опытах in vitro. Сибирский онкологический журнал. 2008;(2):50–54.

22. Храновская Н. Н., Гриневич Ю. А., Потебня Г. П., Воробьева Л. И., Свинцицкий В. С., Цип П. И. и др. Влияние дендритноклеточной аутовакцины на эффективность лечения больных раком яичника. Вопросы онкологии. 2012;58(6):781–786.

23. Нехаева Т. Л. Оптимизация технологии и стандартизация получения противоопухолевых вакцин на основе аутологичных дендритных клеток [диссертация]. СПб: НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова, 2014, 24 с.

24. Durai V, Murphy KM. Functions of Murine Dendritic Cells. Immunity. 2016 Oct 18;45(4):719–736. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.010

25. Ghiringhelli F, Puig PE, Roux S, Parcellier A, Schmitt E, Solary E, et al. Tumor cells convert immature myeloid dendritic cells into TGF‑beta‑secreting cells inducing CD4+CD25+ regulatory T cell proliferation. J Exp Med. 2005 Oct 3;202(7):919–929. https://doi.org/10.1084/jem.20050463

26. Ma Y, Shurin, GV, Peiyuan Z, Shurin M R Dendritic cells in the cancer microenvironment. Journal of Cancer. 2013;4(1):36–44. https://doi.org/10.7150/jca.5046

27. Patente TA, Pinho MP, Oliveira AA, Evangelista GCM, Bergami‑Santos PC, Barbuto JAM. Human Dendritic Cells: Their Heterogeneity and Clinical Application Potential in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2018;9:3176. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03176

28. Clavijo‑Salomon MA, Ramos RN, Crippa A, Pizzo CR, Bergami‑Santos PC, Barbuto JAM. Monocyte‑derived dendritic cells reflect the immune functional status of a chromophobe renal cell carcinoma patient: could it be a general phenomenon? Cancer Immunol Immunother. 2015 Feb;64(2):161–171. https://doi.org/10.1007/s00262‑014‑1625‑9

29. Меньшенина А. П., Златник Е. Ю., Моисеенко Т. И., Франциянц Е. М., Новикова И. А., Вереникина Е. В. и др. Иммунный статус больных раком шейки матки при лечении с применением дендритно‑клеточной вакцинации. Современные проблемы науки и образования. 2018;14(4):118–123. https://doi.org/10.17513/spno.28349