Исследование противоопухолевой активности 2-хинолин-2-ил-производного 1,3-трополона в эксперименте

Цель исследования. Изучение противоопухолевого эффекта 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона в отношении подкожных PDX‑моделей рака легкого человека.

Материал и методы. Исследуемый трополон синтезирован методом расширения о‑хинонового цикла. Оценку его токсических эффектов проводили на основании данных о выживаемости, отклонениях в состоянии здоровья самок мышей Balb/c Nude. Исследование противоопухолевой активности трополона проводилось на подкожных PDX‑моделях (PatientDerived Xenograft) плоскоклеточного рака легкого человека на мышах линии Balb/c Nude. При этом учитывали средний объем опухолевых узлов и показатель торможения роста опухоли – ТРО (%). Помимо этого, проводили биохимический анализ крови мышей‑реципиентов и гистологическое исследование опухолевого материала.

Результаты. При проведении исследования токсических эффектов трополона не было выявлено летальной дозы. Наибольшее торможение роста опухоли – 73,5 и 74,4 % для самок и самцов соответственно – наблюдалось на 36‑е сутки эксперимента в 5 группе, которой вводили 2,75 мг/г трополона. В данной группе средние объемы у самок достигали максимального значения – 431,3 ± 1,1 мм³ на 33‑е сутки эксперимента, у самцов – 428,9 ± 1,7 мм³ на 30‑й день, после чего уменьшались. Проведенные биохимический анализ крови и гистологическое исследование опухолевой ткани мышей‑реципиентов отражают выраженность противоопухолевого эффекта от дозы исследуемого трополона.

Заключение. Таким образом, в ходе исследований была продемонстрирована противоопухолевая активность 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона в отношении подкожных PDX‑моделей НМРЛ человека. Выявленные зависимости могут быть использованы в дальнейшем для поиска эффективных режимов применения данного соединения в клинической практике.

1. Кит О. И., Франциянц Е. М., Меньшенина А. П., Моисеенко Т. И., Ушакова Н. Д., Попова Н. Н. и др. Роль плазмофереза и ксенонтерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки. Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. 2016;(117):472–486.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492

3. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Lung and Bronchus Cancer. 2019. Доступно по: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html, Дата обращения: 23.03.2022.

4. Gonzalez‑Rajal A, Hastings JF, Watkins DN, Croucher DR, Burgess A. Breathing New Life into the Mechanisms of Platinum Resistance in Lung Adenocarcinoma. Front Cell Dev Biol. 2020;8:305. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00305

5. Бурнашева Е. В., Шатохин Ю. В., Снежко И. В., Мацуга А. А. Поражение почек при противоопухолевой терапии. Нефрология. 2018;22(5):17–24. https://doi.org/10.24884/1561‑6274‑2018‑22‑5‑17‑24

6. Kit OI, Shikhlyarova AI, Maryanovskaya GY, Barsukova LP, Kuzmenko TS, Zhukova GV, et al. Theory of health: successful translation into the real life. General biological prerequisites. Cardiometry. 2015;(7):11–17. https://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.1117

7. Haney SL, Allen C, Varney ML, Dykstra KM, Falcone ER, Colligan SH, et al. Novel tropolones induce the unfolded protein response pathway and apoptosis in multiple myeloma cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76085–76098. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18543

8. Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6

9. Maldonado EN, Patnaik J, Mullins MR, Lemasters JJ. Free tubulin modulates mitochondrial membrane potential in cancer cells. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10192–10201. https://doi.org/10.1158/0008‑5472.CAN‑10‑2429

10. Kurek J, Kwaśniewska‑Sip P, Myszkowski K, Cofta G, Barczyński P, Murias M, et al. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Chem Biol Drug Des. 2019 Sep;94(5):1930–1943. https://doi.org/10.1111/cbdd.13583

11. Ido Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.x

12. Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6

13. Патент РФ. RU 2741311 C1. Заявка № 2020123736 от 17.07.20 г. Минкин В. И., Кит О. И., Гончарова А. С., Лукбанова Е. А., Саяпин Ю. А., Гусаков Е. А. и др. Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2741311C1.pdf, Дата обращения: 23.03.2022.

14. Li L‑H, Wu P, Lee J‑Y, Li P‑R, Hsieh W‑Y, Ho C‑C, et al. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib‑resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104203

15. Патент RU № 2712916, опубл. 03.02.2020, Бюл. № 4. Колесников Е. Н., Лукбанова Е. А., Ванжа Л. В., Максимов А. Ю., Кит С. О., Гончарова А. С. и др. Способ проведения наркоза у мышей Balb/c Nude при оперативных вмешательствах. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2712916C1.pdf, Дата обращения: 23.03.2022.

16. Трещалина Е. М., Жукова О. С., Герасимова Г. К., Андронова Н. В., Гарин А. М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р. У. М: Медицина, 2005, 637–651 с.

17. Чибуновский В. А. Интерпретация результатов клинико‑биохимических лабораторных исследований. Алматы, 1998.

18. Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. β‑Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS‑mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419‑019‑1492‑6

19. Лукбанова Е. А., Заикина Е. В., Саяпин Ю. А., Гусаков Е. А., Филиппова С. Ю., Златник Е. Ю. и др. Оценка противоопухолевого эффекта 2‑(6,8‑диметил‑5‑нитро‑4‑хлорхинолин‑2‑ил)‑5,6,7‑трихлор‑1,3‑трополона на подкожных ксенографтах культуры опухолевых клеток А‑549. Альманах клинической медицины. 2021;49(6):396–404. https://doi.org/10.18786/2072‑0505‑2021‑49‑021

20. Заборовский А. В., Кокорев А. В., Бродовская Е. П., Фирстов С. А., Минаева О. В., Куликов О. А. и др. Направленная доставка доксорубицина с помощью экзогенных биосовместимых нановекторов при экспериментальных неоплазиях. Вестник Мордовского университета. 2017;27(1):93–107. https://doi.org/10.15507/0236‑2910.027.201701.093‑107

21. Ido Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase‑3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63–73. https://doi.org/10.1046/j.1365‑2184.1999.3210063.x

22. Chen S‑M, Wang B‑Y, Lee C‑H, Lee H‑T, Li J‑J, Hong G‑C, et al. Hinokitiol up‑regulates miR‑494‑3p to suppress BMI1 expression and inhibits self‑renewal of breast cancer stem/progenitor cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76057–76068. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18648

23. Lee Y‑S, Choi K‑M, Kim W, Jeon Y‑S, Lee Y‑M, Hong J‑T, et al. Hinokitiol inhibits cell growth through induction of S‑phase arrest and apoptosis in human colon cancer cells and suppresses tumor growth in a mouse xenograft experiment. J Nat Prod. 2013 Dec 27;76(12):2195–2202. https://doi.org/10.1021/np4005135

24. Seo JS, Choi YH, Moon JW, Kim HS, Park S‑H. Hinokitiol induces DNA demethylation via DNMT1 and UHRF1 inhibition in colon cancer cells. BMC Cell Biol. 2017 Feb 27;18(1):14. https://doi.org/10.1186/s12860‑017‑0130‑3