Системная терапия метастатической меланомы кожи с мутацией в гене BRAF

Цель исследования. Провести сравнительный анализ эффективности  применения в монорежиме иммуноонкологических и таргетных препаратов в первой линий  терапии у пациентов    с метастатической  меланомой кожи (мМК) при наличии BRAF мутации.

Пациенты и методы. Для достижения поставленной цели был  проведен ретроспективный анализ   результатов лечения    61 пациента  с диагнозом мМК и наличием мутации в гене BRAF, прошедших лечение в ГБУЗ ЯО  «Областная клиническая онкологическая больница». Пациенты были  разделены на две группы: первая группа (n = 18) – пациенты, которые получали иммунотерапию в монорежиме в первой  линии  лечения;  во вторую  группу (n = 43) включены пациенты, которым проводилась  таргетная терапия первой линии.

В  качестве лечения   были выбраны стандартные  режимы монотерапии ингибиторами BRAF (вемурафениб, дабрафениб) или комбинированная  терапия ингибиторами BRAF и MEK (дабрафениб + траметиниб). Иммунотерапия проводилась с использованием следующих препаратов: пембролизумаб,  ниволумаб и пролголимаб.

Проводился  межгрупповой сравнительный анализ одногодичной, трехлетней и  пятилетней  выживаемости. Также изучались показатели выживаемости без прогрессирования и частота объективных ответов.

Результаты. Медиана периода наблюдения  в первой   группе составила 14,2 мес., во второй – 15,7 мес. Показатели одногодичной, трехлетней и  пятилетней  общей выживаемости у пациентов,   получавших   иммунотерапию в первой линии,   составили 88,8 %, 55,5 % и 33,3 % соответственно. Эти же показатели у пациентов   в группе таргетной терапии в первой  линии  равнялись 90,7 %, 46,5 % и 23,2 % соответственно. Медиана общей выживаемости в первой   группе составила 39,1 мес., во  второй  группе – 30,4 мес. Выживаемость без прогрессирования   в группе пациентов   с таргетной терапией равнялась 8,7 мес., в группе иммунотерапии – 9,8 мес.  В первой   группе стабилизация заболевания  отмечалась у 77,8 % пациентов, при этом полный ответ  отмечен у 5,6 %, частичный ответ  не  зарегистрирован.   Во  второй  группе пациентов   стабилизация  отмечена у 39,6 % пациентов,  частичный ответ у 25,6 % пациентов, полный  ответ  отсутствовал

Заключение. Применение  в первой  линии  лечения иммуноонкологических препаратов у пациентов с мМК  и наличием BRAF мутации в краткосрочной перспективе не уступает  по эффективности использованию   таргетных  препаратов, а в среднесрочной   и долгосрочной  перспективе превосходит таргетные лекарственные средства.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, 239 с. Доступно по: https://oncology‑association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf. Дата обращения: 05.02.2023.

2. World Health Organization. International Agency for Research of Cancer. Доступно по: https://www.iarc.who.int/. Дата обращения: 05.02.2023.

3. Ryan J. Sullivan. BRAF Targets in Melanoma. Biological Mechanism, Resistance, and Drug Discovery. New York, Humana; 2015; pp. 1–25.

4. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600‑mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):707–714. https://doi.org/10.1056/nejmoa1112302

5. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, Sellers WR, Pryer NK, Levesque MP, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):251–255. https://doi.org/10.1038/nature11814

6. Robert C, Flaherty K, Nathan P, Hersey P, Garbe C, Milhem M, et al. Five‑year outcomes from a phase 3 METRIC study in patients with BRAF V600 E/K‑mutant advanced or metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2019 Mar;109:61–69. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.12.015

7. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K‑mutant melanoma: long‑term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631–1639. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx176. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1848

8. Michielin O, Akkooi А, Ascierto Р, Dummer R, Keilholz U. Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Annals of Oncology. 2019;30:1884–1901. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz411

9. CHinese Acute Tissue‑Based Imaging Selection for Lysis In Stroke ‑Tenecteplase (CHABLIS‑T). Доступно по: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02631447. Дата обращения: 05.02.2023.

10. Ascierto P, Mandala M, Ferrucci P, Rutkowski P, Guidoboni M, Arance Fernandezet AM, et al. First report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (Sequential COMBo Immuno and Targeted therapy study). Annals of Oncology. 2020;31(S4):1173–1174. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2275

11. Atkins MB, et al. DREAMseq (Doublet, Randomized Evaluation in Advanced Melanoma Sequencing): A phase III trial—ECOG‑ACRIN EA6134. ASCO Plenary Series: November 2021 Session. J Clin Oncol. 2021;39 (suppl 36; abstr 356154).

12. Fernandez A, O’Day S, de la Cruz Merino L, Petrella T, Jamal R, Nyet L, et al. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for advanced melanoma (MEL) progressed on a PD‑1 or PD‑L1 inhibitor: Initial results of LEAP‑004. Annals of Oncology. 2020;31(S4). https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2274

13. Lipson EJ, Tawbi Hussein A‑H, Schadendorf D, Antonio PA, Matamala L, Gutiérrez EC, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first‑line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY‑047 (CA224‑047). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9504–9504. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9503

14. Larkin J, Sarnaik A, Chesney JA, Khushalani NI, Kirkwood JM, Weber JS, et al. Lifileucel (LN‑144), a cryopreserved autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in patients with advanced melanoma: Evaluation of impact of prior anti‑PD‑1 therapy. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15 Suppl):9505. https://doi.org/10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9505