Уровень половых стероидов в ткани легкого больных немелкоклеточным раком легкого, перенесших COVID‑19 различной степени тяжести

Цель исследования. Изучение уровня половых гормонов и кортизола в ткани легкого больных раком легкого, перенесших COVID‑19 различной степени тяжести.

Пациенты и методы. Материалом для исследования послужили образцы легочной ткани, полученные в результате открытой биопсии при выполнении радикальных операций у 60 больных с морфологически верифицированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) I–IIIA стадии (сT_1–3N_Х M₀). Средний возраст больных составил 59,11 ± 2,9 года. При госпитализации все пациенты имели отрицательный ПЦР‑тест на SARS‑CoV‑2 из носоглотки. Основываясь на анамнестических данных, собранных с помощью специальной анкеты, в зависимости от тяжести клинического течения COVID‑19 были сформированы основная и контрольная группы. В основную группу вошли 30 больных НМРЛ (15 мужчин и 15 женщин), перенесших COVID‑19 в тяжелой и средней тяжести форме, потребовавшей госпитализации; контрольную группу аналогично составили 30 пациентов с НМРЛ, у которых инфекция SARS‑CoV‑2 протекала бессимптомно или в легкой форме. Все пациенты перенесли COVID‑19 от 3 и более месяцев до начала лечения НМРЛ. Количественную оценку содержания эстрадиола (Е2), тестостерона (Т), прогестерона (Р4) и кортизола (К) определяли методом РИА в 10 % гомогенатах образцов опухоли и линии резекции.

Результаты. В основной группе у женщин в линии резекции выявили повышение Е2 в 1,7 раза, кортизола – в 1,5 раза, Р4 – в 4,1 раза на фоне снижения в 1,3 раза Т, а у мужчин повышенный в среднем в 1,8 раза уровень Т и Р4 (p < 0,05). В образцах опухоли у женщин и мужчин основной группы установлено увеличение уровня Е2 в среднем в 1,7 раза и повышение кортизола в 1,8 раза (p < 0,05) только у женщин.

Заключение. Тяжелое течение COVID‑19 способствовало изменению гормонального фона как непораженной ткани легкого, особенно выраженное у женщин, так и самой опухоли. Вероятней всего нам стоит ожидать не только рост заболеваемости раком легкого, особенно у женского пола, но и изменение его течения, ответа на противоопухолевую терапию и, возможно, увеличение осложнений и неблагоприятных исходов.

1. Fuentes N, Silva Rodriguez M, Silveyra P. Role of sex hormones in lung cancer. Exp Biol Med (Maywood). 2021 Oct;246(19):2098-2110. doi: 10.1177/15353702211019697.

2. Fidler-Benaoudia MM, Torre LA, Bray F, Ferlay J, Jemal A. Lung cancer incidence in young women vs. young men: a systematic analysis in 40 countries. Int J Cancer 2020; 147:811–9. doi: 10.1002/ijc.32809.

3. Kutilin D.S., Airapetova T.G., Anistratov P.A., Pyltsin S.P., Leiman I.A., Karnaukhov N.S., Kit O.I. Сopy number variation in tumor cells and extracellular DNA in patients with lung adenocarcinoma Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019; 167. (6). 771-778 doi: 10.1007/s10517-019-04620-y.

4. Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н., Лейман И.А., Чубарян А.В., Иозефи К.Д. Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки». Южно-Российский онкологический журнал. 2021; 2(4): 38-47. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5.

5. Leach DA, Brooke GN, Bevan CL. Roles of steroid receptors in the lung and COVID-19. Essays Biochem. 2021 Dec 17;65(6):1025-1038. doi: 10.1042/EBC20210005.

6. Kocher K, Delot-Vilain A, Spencer D, LoTempio J, Délot EC. Paucity and Disparity of Publicly Available Sex-Disaggregated Data for the COVID-19 Epidemic Hamper Evidence-Based Decision-Making. Arch Sex Behav. 2021 Feb;50(2):407-426. doi: 10.1007/s10508-020-01882-w.

7. Jin J.M., Bai P., He W., Wu F., Liu X.F., Han D.M., Liu S., Yang J.K. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. Front. Public Health. 2020;8:152. doi: 10.3389/fpubh.2020.00152

8. Zheng Z, Peng F, Xu B, Zhao J, Liu H, Peng J, Li Q, Jiang C, Zhou Y, Liu S, Ye C, Zhang P, Xing Y, Guo H, Tang W. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020 Aug;81(2):e16-e25. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.021.

9. Goren A, Cadegiani FA, Wambier CG, Vano-Galvan S, Tosti A, Shapiro J, Mesinkovska NA, Ramos PM, Sinclair R, Lupi O, Hercogova J, McCoy J. Androgenetic alopecia may be associated with weaker COVID-19 T-cell immune response: An insight into a potential COVID-19 vaccine booster. Med Hypotheses. 2021 Jan;146:110439. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110439.

10. Costeira R, Lee KA, Murray B, Christiansen C, Castillo-Fernandez J, Ni Lochlainn M, Capdevila Pujol J, Macfarlane H, Kenny LC, Buchan I, Wolf J, Rymer J, Ourselin S, Steves CJ, Spector TD, Newson LR, Bell JT. Estrogen and COVID-19 symptoms: Associations in women from the COVID Symptom Study. PLoS One. 2021 Sep 10;16(9):e0257051. doi:10.1371/journal.pone.0257051.

11. Wolfe J, Safdar B, Madsen TE, Sethuraman KN, Becker B, Greenberg MR, McGregor AJ. Sex- or Gender-specific Differences in the Clinical Presentation, Outcome, and Treatment of SARS-CoV-2. Clin Ther. 2021 Mar;43(3):557-571.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2021.01.015.

12. Maitra R, Malik P, Mukherjee TK. Targeting Estrogens and Various Estrogen-Related Receptors against Non-Small Cell Lung Cancers: A Perspective. Cancers (Basel). 2021 Dec 24;14(1):80. doi: 10.3390/cancers14010080

13. Hsu LH, Chu NM, Kao SH. Estrogen, estrogen receptor and lung cancer. Int J Mol Sci 2017; 18:1713–29 doi: 10.3390/ijms18081713.

14. Smida T, Bruno TC, Stabile LP. Influence of estrogen on the NSCLC microenvironment: a comprehensive picture and clinical implications. Front Oncol 2020; 10:137. doi: 10.3389/fonc.2020.00137.

15. Xu H, Wang Z, Feng C, Yu W, Chen Y, Zeng X, Liu C. Effects of SARS-CoV-2 infection on male sex-related hormones in recovering patients. Andrology. 2021 Jan;9(1):107-114. doi: 10.1111/andr.12942.

16. LoMauro A, Aliverti A. Sex and gender in respiratory physiology. Eur Respir Rev. 2021 Nov 8;30(162):210038. doi: 10.1183/16000617.0038-2021.

17. Harding AT, Heaton NS. The Impact of Estrogens and Their Receptors on Immunity and Inflammation during Infection. Cancers (Basel). 2022 Feb 12;14(4):909. doi: 10.3390/cancers14040909

18. Vermillion M.S., Ursin R., Attreed S.E., Klein S.L. Estriol Reduces Pulmonary Immune Cell Recruitment and Inflammation to Protect Female Mice from Severe Influenza. Endocrinology. 2018;159:3306–3320. doi: 10.1210/en.2018-00486.

19. Tramontana F, Battisti S, Napoli N, Strollo R. Immuno-Endocrinology of COVID-19: The Key Role of Sex Hormones. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Dec 2;12:726696. doi: 10.3389/fendo.2021.726696.

20. Scully EP, Haverfield J, Ursin RL, Tannenbaum C, Klein SL. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nat Rev Immunol. 2020 Jul;20(7):442-447. doi: 10.1038/s41577-020-0348-8.

21. Al-Raddadi R.M., Shabouni O.I., Alraddadi Z.M., Alzalabani A.H., Al-Asmari A.M., Ibrahim A., Almarashi A., Madani T.A. Burden of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in Saudi Arabia. J. Infect. Public Health. 2020;13:692–696. doi: 10.1016/j.jiph.2019.11.016.

22. Janes TA, Ambrozio-Marques D, Fournier S, Joseph V, Soliz J, Kinkead R. Testosterone Supplementation Induces Age-Dependent Augmentation of the Hypoxic Ventilatory Response in Male Rats With Contributions From the Carotid Bodies. Front Physiol. 2021 Dec 24;12:781662. doi: 10.3389/fphys.2021.781662.

23. Zhao Y, Gao YT, Zhang X, Rockwood AL, Kushnir MM, Cai Q, Wu J, Shi J, Lan Q, Rothman N, Shyr Y, Shu XO, Zheng W, Yang G. Endogenous sex hormones, aromatase activity and lung cancer risk in postmenopausal never-smoking women. Int J Cancer. 2022 Sep 1;151(5):699-707. doi: 10.1002/ijc.34005

24. Becerra-Diaz M, Song M, Heller N. Androgen and androgen receptors as regulators of monocyte and macrophage biology in the healthy and diseased lung. Front Immunol 2020; 11:1698. doi: 10.3389/fimmu.2020.01698.

25. Zhou J, Wang H, Sun Q, Liu X, Wu Z, Wang X, Fang W, Ma Z. miR-224-5p-enriched exosomes promote tumorigenesis by directly targeting androgen receptor in non-small cell lung cancer. Mol Ther Nucleic Acids 2021; 23:1217–28 doi: 10.1016/j.omtn.2021.01.028.

26. Siegfried JM, Stabile LP. Estrongenic steroid hormones in lung cancer. Semin Oncol 2014; 41:5–16 doi: 10.1053/j.seminoncol.2013.12.009.

27. Marquez-Garban DC, Mah V, Alavi M, Maresh EL, Chen HW, Bagryanova L, Horvath S, Chia D, Garon E, Goodglick L, Pietras RJ. Progesterone and estrogen receptor expression and activity in human non-small cell lung cancer. Steroids. 2011 Aug;76(9):910-20. doi: 10.1016/j.steroids.2011.04.015

28. Fuentes N, Silveyra P. Estrogen receptor signaling mechanisms. Adv Protein Chem Struct Biol 2019; 116:135–70 doi: 10.1016/bs.apcsb.2019.01.001.

29. Edwards C, Klekot O, Halugan L, Korchev Y. Follow Your Nose: A Key Clue to Understanding and Treating COVID-19. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 18;12:747744. doi: 10.3389/fendo.2021.747744

30. Herrera RA, Deshpande K, Martirosian V, Saatian B, Julian A, Eisenbarth R, Das D, Iyer M, Neman J. Сortisol promotes breast-to-brain metastasis through the blood-cerebrospinal fluid barrier. Cancer Rep (Hoboken). 2022 Apr;5(4):e1351. doi: 10.1002/cnr2.1351