Сравнительный анализ профиля циркулирующих микроРНК в плазме крови пациентов с глиальными опухолями мозга

На фоне скромных успехов в разработке новых диагностических и терапевтических инструментов для повышения выживаемости пациентов с глиальными опухолями головного мозга остается актуальной ранняя диагностика этой патологии. Эндогенные некодирующие микроРНК, регулирующие экспрессию мРНК-мишеней, стали привлекательными целями для разработки тестов на базе циркулирующих биомаркеров, поскольку получение образца не требует инвазивного отбора проб, такого как биопсия.

Цель исследования. С помощью высокопроизводительного секвенирования определить уровни циркулирующих микроРНК в плазме крови пациентов с глиальными опухолями, менингиомами и условно здоровыми донорами.

Материалы и методы. Из биобанка, функционирующего на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, были отобраны 26 образцов плазмы крови, тотальную РНК которых исследовали с помощью метода NGS-секвенирования. В выборку были включены: 2 случая олигодендроглиомы 2–3‑й степени злокачественности; 6 – астроцитомы 2–4‑й степени злокачественности, 7 – глиобластомы 4‑й степени злокачественности; 7 – доброкачественных новообразований (менингиомы), 4 – контрольных (условно здоровые доноры).

Результаты. В ходе первичного анализа выявлен пул из 71 дифференциально экспрессирующейся подтипспецифичной микроРНК: 20 микроРНК для глиобластомы, 4 микроРНК для астроцитомы, 23 микроРНК для олигодендроглиомы, 24 микроРНК для менингиомы. При этом 47 микроРНК демонстрировали повышенный уровень в плазме крови по сравнению с контрольной группой, 15 – соответственно снижение уровня. В ходе сравнительного анализа определены микроРНК, специфично дифференцирующие каждый тип опухоли.

Заключение. Полученные результаты представляются перспективными и задают вектор для дальнейших исследований, который будет включать расширение выборки и валидацию идентифицированных биомаркеров для определения их диагностической ценности.

1. Pellerino A, Caccese M, Padovan M, Cerretti G, Lombardi G. Epidemiology, risk factors, and prognostic factors of gliomas. Clin Transl Imaging. 2022;10:467–475. https://doi.org/10.1007/s40336-022-00489-6

2. Mathew EN, Berry BC, Yang HW, Carroll RS, Johnson MD. Delivering Therapeutics to Glioblastoma: Overcoming Biological Constraints. Int J Mol Sci. 2022 Feb 2;23(3):1711. https://doi.org/10.3390/ijms23031711

3. Fisher JP, Adamson DC. Current FDA-Approved Therapies for High-Grade Malignant Gliomas. Biomedicines. 2021 Mar 22;9(3):324. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030324

4. Кузнецова Н. С., Гурова С. В., Гончарова A. С., Заикина Е. В., Гусарева М. А., Зинькович М. С. Современные подходы к терапии глиобластомы. Южно-Российский онкологический журнал. 2023;4(1):52–64. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2023-4-1-6 EDN: IICMMC

5. Gvaldin DYu, Pushkin AA, Timoshkina NN, Rostorguev EE, Nalgiev AM, Kit OI. Integratime analysis of mRNA and miRNA seprencing data for gliomas of various grades. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2020;21:73 https://doi.org/10.1186/s43042-020-00119-8

6. Пушкин А. А., Тимошкина Н. Н., Гвалдин Д. Ю., Дженкова Е. А. Анализ данных высокопроизводительного секвенирования и микрочипов для идентификации ключевых сигнатур микрорибонуклеиновых кислот в глиобластоме. Research and Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине). 2021;8(3):21–33. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-2

7. Sati ISEE, Parhar I. MicroRNAs Regulate Cell Cycle and Cell Death Pathways in Glioblastoma. Int J Mol Sci. 2021 Dec 17;22(24):13550. https://doi.org/10.3390/ijms222413550

8. Mahinfar P, Mansoori B, Rostamzadeh D, Baradaran B, Cho WC, Mansoori B. The Role of microRNAs in Multidrug Resistance of Glioblastoma. Cancers (Basel). 2022 Jun 30;14(13):3217. https://doi.org/10.3390/cancers14133217

9. Ahmed SP, Castresana JS, Shahi MH. Role of Circular RNA in Brain Tumor Development. Cells. 2022 Jul 6;11(14):2130. https://doi.org/10.3390/cells11142130

10. Пушкин А. А., Гвалдин Д. Ю., Тимошкина Н. Н., Росторгуев Э. Е., Владимирова Л. Ю., Дженкова Е. А. Анализ данных высокопроизводительного секвенирования базы Gene Expression Omnibus для идентификации микрорибонуклеиновых кислот в плазме крови пациентов с глиобластомой. Research and Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине). 2022;9(1):54–64. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2022-9-1-5

11. Kit OI, Pushkin AA, Alliluyev IA, Timoshkina NN, Gvaldin DYu, Rostorguev EE, Kuznetsova NS. Differential expression of microRNAs targeting genes associated with the development of high-grade gliomas. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2022;23(31). https://doi.org/10.1186/s43042-022-00245-5

12. Valihrach L, Androvic P, Kubista M. Circulating miRNA analysis for cancer diagnostics and therapy. Mol Aspects Med. 2020 Apr;72:100825. https://doi.org/10.1016/j.mam.2019.10.002

13. Пушкин А. А., Кит О. И., Росторгуев Э. Е., Новикова И. А., Дженкова Е. А., Тимошкина Н. Н., и др. Способ малоинвазивной диагностики менингиом и опухолей глиального ряда с уточнением степени злокачественности. Патент на изобретение 2788814 C1, 24.01.2023.

14. Müller Bark J, Kulasinghe A, Chua B, Day BW, Punyadeera C. Circulating biomarkers in patients with glioblastoma. Br J Cancer. 2020 Feb;122(3):295–305. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0603-6

15. Yi Z, Qu C, Zeng Y, Liu Z. Liquid biopsy: early and accurate diagnosis of brain tumor. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Sep;148(9):2347– 2373. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04011-3

16. Caputo V, Ciardiello F, Corte CMD, Martini G, Troiani T, Napolitano S. Diagnostic value of liquid biopsy in the era of precision medicine: 10 years of clinical evidence in cancer. Explor Target Antitumor Ther. 2023;4(1):102–138. https://doi.org/10.37349/etat.2023.00125

17. Licursi V, Conte F, Fiscon G, Paci P. MIENTURNET: an interactive web tool for microRNA-target enrichment and network-based analysis. BMC Bioinformatics. 2019 Nov 4;20(1):545. https://doi.org/10.1186/s12859-019-3105-x

18. Пушкин А. А., Гвалдин Д. Ю., Петрусенко Н. А., Росторгуев Э. Е., Кавицкий С. Э., Тимошкина Н. Н. Уровень опухолевых и внеклеточных микроРНК у пациентов с глиальными опухолями головного мозга. Современные проблемы науки и образования. 2023;5. https://doi.org/10.17513/spno.32954

19. Dong L, Li Y, Han C, Wang X, She L, Zhang H. miRNA microarray reveals specific expression in the peripheral blood of glioblastoma patients. Int J Oncol. 2014 Aug;45(2):746–756. https://doi.org/10.3892/ijo.2014.2459

20. Akers JC, Hua W, Li H, Ramakrishnan V, Yang Z, Quan K, et al. A cerebrospinal fluid microRNA signature as biomarker for glioblastoma. Oncotarget. 2017 Jun 1;8(40):68769–68779. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18332

21. Lu S, Yu Z, Zhang X, Sui L. MiR-483 Targeted SOX3 to Suppress Glioma Cell Migration, Invasion and Promote Cell Apoptosis. Onco Targets Ther. 2020 Mar 9;13:2153–2161. https://doi.org/10.2147/ott.s240619

22. Buonfiglioli A, Efe IE, Guneykaya D, Ivanov A, Huang Y, Orlowski E, et al. let-7 MicroRNAs Regulate Microglial Function and Suppress Glioma Growth through Toll-Like Receptor 7. Cell Rep. 2019 Dec 10;29(11):3460–3471.e7. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.029

23. Duan ML, Du XM. The Crosstalk between MicroRNA-196a and Annexin-A1: A Potential Mechanism for Oral Squamous Cell Carcinoma Progression. Indian J Pharm Sci. 2022;84(5):144–151 https://doi.org/10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.581

24. Akers JC, Hua W, Li H, Ramakrishnan V, Yang Z, Quan K, et al. A cerebrospinal fluid microRNA signature as biomarker for glioblastoma. Oncotarget. 2017 Jun 1;8(40):68769–68779. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18332

25. Gao F, Cui Y, Jiang H, Sui D, Wang Y, Jiang Z, et al. Circulating tumor cell is a common property of brain glioma and promotes the monitoring system. Oncotarget. 2016 Nov 1;7(44):71330–71340. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11114