Роль иммунотерапии в лечении меланомы кожи: современный взгляд на проблему

Цель исследования. Оценить роль и возможности различных видов иммунотерапии в лечении меланомы кожи, а также перспективы ее использования в клинической практике.

Материалы и методы. Поиск литературы вели в базе данных PubMed. Ограничение по дате публикации: с 2018 по 2023 гг. В качестве поисковых запросов использовались следующие ключевые слова: «Melanoma», «Melanoma and immunotherapy», «Treatment of Metastatic Melanoma», «Immunological Factors». Отбирались полнотекстовые варианты. Из работы исключали статьи, которые были основаны на субъективном мнении авторов. Для каждого найденного исследования регистрировали: метод лечения, количество пациентов, срок наблюдения, время безрецидивного течения, выживаемость. Метаанализ данных не проводили в связи с высокой гетерогенностью исследований.

Результаты. Отмечена достаточно высокая эффективность адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа при лечении BRAF-отрицательных пациентов. Так, препарат ипилимумаб, появившийся одним из первых, продемонстрировал свою эффективность, препарат ниволумаб давал по данным одного из исследований 5‑летнюю общую выживаемость на уровне 35 %. Применение пембролизумаба ассоциировалось с 5‑летней общей выживаемостью на уровне 41 %. В метаанализе 2015 г. было продемонстрировано, что применение ниволумаба, как и пембролизумаба дает наилучшую общую выживаемость, в связи с чем может быть включено в терапию первой линии. Комбинация же данных препаратов позволяет добиться хорошего ответа на терапию у пациентов с BRAF-положительным статусом (5‑летняя общая выживаемость на уровне 52 %).

Заключение. Иммунотерапия меланомы с применением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения, особенно в тех случаях, когда дополняет хирургическую резекцию опухоли. Наиболее используемыми препаратами являются ниволумаб и ипилимумаб, которые эффективнее работают в комбинации. Так, 5‑летняя выживаемость без прогрессирования составляет 36 %, общая выживаемость на уровне 52 %. Резистентность к иммунотерапии является важной проблемой данного вида лечения, решение которой поможет улучшить результаты контроля над местным онкопроцессом, улучшить ответ на терапию. Найти разрешение данной проблемы возможно благодаря фундаментальному изучению молекулярной биологии опухоли в условиях моделирования опухолевого роста и опухолевого «ускользания».

1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1535–1546. https://doi.org/10.1056/nejmoa1910836

2. Ralli M, Botticelli A, Visconti IC, Angeletti D, Fiore M, Marchetti P, Lambiase A, de Vincentiis M, Greco A. Immunotherapy in the Treatment of Metastatic Melanoma: Current Knowledge and Future Directions. J Immunol Res. 2020 Jun 28;2020:9235638. https://doi.org/10.1155/2020/9235638

3. Lejeune FJ. Epidemiology and etiology of malignant melanoma. Biomed Pharmacother. 1986;40(3):91–99.

4. Vosmík F. Maligní melanom kůze. Epidemiologie, rizikové faktory, klinická diagnostika [Malignant melanoma of the skin. Epidemiology, risk factors, clinical diagnosis]. Cas Lek Cesk. 1996 Jul 26;135(13):405-8. Czech.

5. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba S, Bröcker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2135–2147. https://doi.org/10.1056/nejmoa050092

6. Kugel CH 3rd, Douglass SM, Webster MR, Kaur A, Liu Q, Yin X, et al. Age Correlates with Response to Anti-PD1, Reflecting Age-Related Differences in Intratumoral Effector and Regulatory T-Cell Populations. Clin Cancer Res. 2018 Nov 1;24(21):5347–5356. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-18-1116

7. Patton EE, Mueller KL, Adams DJ, Anandasabapathy N, Aplin AE, Bertolotto C, et al. Melanoma models for the next generation of therapies. Cancer Cell. 2021 May 10;39(5):610–631. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.011

8. Bomar L, Senithilnathan A, Ahn C. Systemic Therapies for Advanced Melanoma. Dermatol Clin. 2019 Oct;37(4):409–423. https://doi.org/10.1016/j.det.2019.05.001

9. O'Neill CH, Scoggins CR. Melanoma. J Surg Oncol. 2019 Oct;120(5):873–881. https://doi.org/10.1002/jso.25604

10. Onitilo AA, Wittig JA. Principles of Immunotherapy in Melanoma. Surg Clin North Am. 2020 Feb;100(1):161–173. https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.09.009

11. Long GV, Luke JJ, Khattak MA, de la Cruz Merino L, Del Vecchio M, Rutkowski P, et al.; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): distant metastasis-free survival results of a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):1378–1388. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(22)00559-9

12. Kennedy OJ, Kicinski M, Valpione S, Gandini S, Suciu S, Blank CU, et al. Prognostic and predictive value of β-blockers in the EORTC 1325/KEYNOTE-054 phase III trial of pembrolizumab versus placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2022 Apr;165:97–112. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.01.017

13. Ascierto PA, Stroyakovskiy D, Gogas H, Robert C, Lewis K, Protsenko S, et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):33–44. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(22)00687-8

14. Ferrucci PF, Di Giacomo AM, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, Schachter J, et al.; KEYNOTE-022 international team. KEYNOTE-022 part 3: a randomized, double-blind, phase 2 study of pembrolizumab, dabrafenib, and trametinib in BRAF-mutant melanoma. J Immunother Cancer. 2020 Dec;8(2):e001806. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-001806 Erratum in: J Immunother Cancer. 2021 Nov;9(11).

15. Kennedy OJ, Kicinski M, Valpione S, Gandini S, Suciu S, Blank CU, et al. Prognostic and predictive value of metformin in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 1325/KEYNOTE-054 phase III trial of pembrolizumab versus placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2023 Aug;189:112900. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.016

16. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1083–1097. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30274-8

17. Adams AM, Carpenter EL, Clifton GT, Vreeland TJ, Chick RC, O'Shea AE, et al. Divergent clinical outcomes in a phase 2B trial of the TLPLDC vaccine in preventing melanoma recurrence and the impact of dendritic cell collection methodology: a randomized clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2023 Mar;72(3):697–705. https://doi.org/10.1007/s00262-022-03272-8

18. Dummer R, Welti M, Ramelyte E. The role of triple therapy and therapy sequence in treatment of BRAF-mutant metastatic melanoma. Response to overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. J Transl Med. 2023 Aug 5;21(1):529. https://doi.org/10.1186/s12967-023-04391-1

19. Chick RC, Faries MB, Hale DF, Kemp Bohan PM, Hickerson AT, Vreeland TJ, et al. Multi-institutional, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb trial of the tumor lysate, particle-loaded, dendritic cell (TLPLDC) vaccine to prevent recurrence in high-risk melanoma patients: A subgroup analysis. Cancer Med. 2021 Jul;10(13):4302–4311. https://doi.org/10.1002/cam4.3969

20. Ascierto PA, Long GV, Robert C, Brady B, Dutriaux C, Di Giacomo AM, et al. Survival Outcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):187–194. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4514 Erratum in: JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):271.

21. Vreeland TJ, Clifton GT, Hale DF, Chick RC, Hickerson AT, Cindass JL, et al. A Phase IIb Randomized Controlled Trial of the TLPLDC Vaccine as Adjuvant Therapy After Surgical Resection of Stage III/IV Melanoma: A Primary Analysis. Ann Surg Oncol. 2021 Oct;28(11):6126-6137. https://doi.org/10.1245/s10434-021-09709-1

22. Schadendorf D, Di Giacomo AM, Demidov L, Merelli B, Bondarenko I, Ascierto PA, et al.; BRIM8 Investigators. Health-related quality of life in patients with fully resected BRAFV600 mutation-positive melanoma receiving adjuvant vemurafenib. Eur J Cancer. 2019 Dec;123:155–161. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.09.019

23. Ascierto PA, Lewis KD, Di Giacomo AM, Demidov L, Mandalà M, Bondarenko I, et al. Prognostic impact of baseline tumour immune infiltrate on disease-free survival in patients with completely resected, BRAFv600 mutation-positive melanoma receiving adjuvant vemurafenib. Ann Oncol. 2020 Jan;31(1):153–159. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2019.10.002

24. Kong X, Kuilman T, Shahrabi A, Boshuizen J, Kemper K, Song JY, et al. Cancer drug addiction is relayed by an ERK2-dependent phenotype switch. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):270–274. https://doi.org/10.1038/nature24037

25. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711–723. https://doi.org/10.1056/nejmoa1003466 Epub 2010 Jun 5. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290.

26. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2006–2017. https://doi.org/10.1056/nejmoa1414428 Erratum in: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.

27. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al.; CheckMate 238 Collaborators. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824–1835. https://doi.org/10.1056/nejmoa1709030

28. Jerby-Arnon L, Shah P, Cuoco MS, Rodman C, Su MJ, Melms JC, et al. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell. 2018 Nov 1;175(4):984–997.e24. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.006

29. Huang AC, Zappasodi R. A decade of checkpoint blockade immunotherapy in melanoma: understanding the molecular basis for immune sensitivity and resistance. Nat Immunol. 2022 May;23(5):660–670. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01141-1

30. Strub T, Ghiraldini FG, Carcamo S, Li M, Wroblewska A, Singh R, et al. SIRT6 haploinsufficiency induces BRAFV600E melanoma cell resistance to MAPK inhibitors via IGF signalling. Nat Commun. 2018 Aug 24;9(1):3440. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05966-z

31. Vredevoogd DW, Kuilman T, Ligtenberg MA, Boshuizen J, Stecker KE, de Bruijn B, et al. Augmenting Immunotherapy Impact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell. 2019 Jul 25;178(3):585–599.e15. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.014 Erratum in: Cell. 2020 Jan 23;180(2):404–405.

32. Kumar A, Chamoto K, Chowdhury PS, Honjo T. Tumors attenuating the mitochondrial activity in T cells escape from PD-1 blockade therapy. Elife. 2020 Mar 3;9:e52330. https://doi.org/10.7554/elife.52330

33. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(1):45–60. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2004.10.016

34. Luther C, Swami U, Zhang J, Milhem M, Zakharia Y. Advanced stage melanoma therapies: Detailing the present and exploring the future. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jan;133:99–111. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.11.002