Влияние внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением на результат хирургического лечения при раке яичников с перитонеальным канцероматозом

Разработка новых методов локорегионарного лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников является актуальной задачей в связи с тем, что в большинстве случаев полная хирургическая циторедукция технически невозможна, а системная цитостатическая терапия не дает стойкого терапевтического эффекта. Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) представляет собой локальный способ лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников, позволяющий осуществить равномерное распределение лекарственного аэрозоля по брюшине и используемый вместе со стандартным комбинированным лечением с целью улучшения его исходов.

Цель исследования. Анализ влияния ВАХД, используемой в дополнение к стандартному комбинированному лечению рака яичников с перитонеальным канцероматозом, на клинический исход хирургического лечения и отдаленные результаты.

Пациенты и методы. В наше проспективное рандомизированное открытое контролируемое исследование были включены 169 пациенток с впервые выявленным раком яичников с перитонеальным канцероматозом. В основную группу вошли 84 пациентки и 85 – в контрольную. Рандомизация происходила интраоперационно при помощи цифрового рандомайзера. Распределение было однородным по стадиям злокачественного новообразования (ЗНО) яичников (критерий Барнарда = 0,292) и по индексу перитонеального канцероматоза (PCI) (U-критерия Манна – Уитни = 0,625). Мы применили комбинацию хирургической циторедукции с одномоментным сеансом ВАХД и последующей системной химиотерапией в рамках одной госпитализации, в дальнейшем сеансы ВАХД проводились еще 2 раза с интервалом 42 дня также в комбинации с системной химиотерапией в рамках одной госпитализации. Все пациентки были оперированы на первом этапе в объеме экстирпации матки с придатками и удаления большого сальника, всем проводилась системная цитостатическая терапия по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 , карбоплатин AUC 5–7) (6 курсов с интервалом 21 день). В основной группе к стандартному лечению было добавлено 3 сеанса ВАХД. Для исследования хирургического профиля безопасности ВАХД при каждой госпитализации регистрировались все нежелательные явления хирургического профиля. В качестве основного исхода оценивалась длительность периода жизни без рецидива, основным показателем была медиана безрецидивной выживаемости. Общая продолжительность исследования оставила 36 мес.

Результаты. При статистической обработке было установлено, что медиана безрецидивной выживаемости в группе с применением ВАХД была больше на 8 мес. Так, в контрольной группе медиана безрецидивной выживаемости составила 13 мес. в 95 %-м доверительном интервале (в диапазоне значений от 12 до 14 мес.), в основной группе – 21 мес. (95 %-й доверительный интервал, диапазон от 18 до 22 мес.). Нежелательные явления хирургического профиля были зарегистрированы в 1,2 % после 252 сеансов ВАХД за весь период исследования. Эти явления не потребовали дополнительных медицинских вмешательств, не увеличили сроки госпитализации и не привели к исключению пациенток из протокола клинического исследования.

Заключение. Применение методики ВАХД в качестве дополнительного метода стандартного локорегионарного лечения продемонстрировало улучшение результатов лечения впервые выявленного рака яичников с перитонеальным канцероматозом. ВАХД имеет благоприятный профиль хирургической безопасности и является перспективным методом локального воздействия на канцероматоз брюшины как в клинической, так и исследовательской работе.

1. Клинические рекомендации: рак яичников, рак маточной трубы, первичный рак брюшины. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. Доступно по: http://disuria.ru/_ld/13/1326_kr20C48C56C57MZ.pdf Дата обращения: 08.05.2024.

2. Stewart C, Ralyea C, Lockwood S. Ovarian Cancer: An Integrated Review. Semin Oncol Nurs. 2019 Apr;35(2):151–156. https://doi.org/10.1016/j.soncn.2019.02.001

3. Koole S, van Stein R, Sikorska K, Barton D, Perrin L, Brennan D, et al.; OVHIPEC-2 Steering Committee and the Dutch OVHIPEC group. Primary cytoreductive surgery with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for FIGO stage III epithelial ovarian cancer: OVHIPEC-2, a phase III randomized clinical trial. Int J Gynecol Cancer. 2020 Jun;30(6):888–892. https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-001231

4. van Stein RM, Aalbers AGJ, Sonke GS, van Driel WJ. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Ovarian and Colorectal Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2021 Aug 1;7(8):1231–1238. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.0580

5. Di Giorgio A, Macrì A, Ferracci F, Robella M, Visaloco M, De Manzoni G, et al. 10 Years of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC): A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2023 Feb 9;15(4):1125. https://doi.org/10.3390/cancers15041125

6. Захаренко А. А., Зайцев Д. А., Натха А. С., Беляев М. А., Трушин А. А., Тен О. А., Рыбальченко В. А. Внутрибрюшная химиотерапия – современное видение проблемы. Вопросы онкологии. 2017;63(5):708–713. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2017-63-5-708-713

7. Hu J, Wang Z, Wang X, Xie S. Side-effects of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with gastrointestinal cancers. PeerJ. 2023 Apr 28;11:e15277. https://doi.org/10.7717/peerj.15277

8. Tan JW, Tan GHC, Ng WY, Ong CJ, Chia CS, Soo KC, Teo MCC. High-grade complication is associated with poor overall survival after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Int J Clin Oncol. 2020 May;25(5):984–994. https://doi.org/10.1007/s10147-019-01609-5

9. Mor E, Assaf D, Laks S, Benvenisti H, Ben-Yaacov A, Zohar N, et al. The impact of gastrointestinal anastomotic leaks on survival of patients undergoing cytoreductive surgery and heated intraperitoneal chemotherapy. Am J Surg. 2022 Feb;223(2):331–338. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2021.03.061

10. Lundbech M, Krag AE, Iversen LH, Hvas AM. Postoperative bleeding and venous thromboembolism in colorectal cancer patients undergoing cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2022 Jan;37(1):17–33. https://doi.org/10.1007/s00384-021-04021-6

11. Teixeira Farinha H, Grass F, Labgaa I, Pache B, Demartines N, Hübner M. Inflammatory Response and Toxicity After Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy. J Cancer. 2018 Jan 1;9(1):13–20. https://doi.org/10.7150/jca.21460

12. Graversen M, Detlefsen S, Bjerregaard JK, Fristrup CW, Pfeiffer P, Mortensen MB. Prospective, single-center implementation and response evaluation of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) for peritoneal metastasis. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jun 1;10:1758835918777036. https://doi.org/10.1177/1758835918777036

13. De Simone M, Vaira M, Argenziano M, Berchialla P, Pisacane A, Cinquegrana A, et al. Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with Oxaliplatin, Cisplatin, and Doxorubicin in Patients with Peritoneal Carcinomatosis: An Open-Label, Single-Arm, Phase II Clinical Trial. Biomedicines. 2020 Apr 30;8(5):102. https://doi.org/10.3390/biomedicines8050102

14. Struller F, Horvath P, Solass W, Weinreich FJ, Strumberg D, Kokkalis MK, et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy with low-dose cisplatin and doxorubicin (PIPAC C/D) in patients with gastric cancer and peritoneal metastasis: a phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2019 May 13;11:1758835919846402. https://doi.org/10.1177/1758835919846402

15. Дзасохов А. С., Костин А. А., Асташов ВЛ. Способ лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников. Патент на изобретение № 2745478, Государственный реестр изобретений РФ, 25.03.2021 г.

16. Дзасохов А. С., Костин А. А., Асташов В. Л., Хомяков В. М., Усков А. Д., Андреева М. А., Уткина А. Б. Описание первого клинического случая комбинации хирургической циторедукции и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением при лечении рака яичников. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2021;10(2):44–49. https://doi.org/10.17116/onkolog2021100215

17. Дзасохов А. С., Костин А. А., Асташов В. Л., Туриев А. В., Усков А. Д. Влияние внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением на качество жизни пациенток с впервые выявленным раком яичников с перитонеальным канцероматозом в процессе комбинированного лечения. Исследования и практика в медицине. 2023; 10(1):68–77. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2023-10-1-6 EDN: TQNXKD

18. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):205–13. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000133083.54934.ae