ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Остеопороз является одним из самых значимых костных осложнений онкологических заболеваний. Около 1,5 млн онкологических больных во всем мире имеют метастазы в костях. Пациенты с миеломой, раком молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря и легких имеют крайне высокий риск развития костных повреждений и связанных с ними осложнений. В настоящее время для диагностики остеопороза золотым стандартом является остеоденситометрия. В последнее время все чаще используются инновационные методы визуализации костных метастазов, такие как КТ, МРТ, ПЭТ/МСКТ. К сожалению, диагностическая ценность данных методов такова, что не всегда можно выявить нарушения костного метаболизма при онкологических заболеваниях, особенно на ранних стадиях. В данном обзоре показан мировой опыт использования биохимических маркеров костной резорбции (кальций, гидроксипролин, NTX, CTX, PYD, DPD, TRAP-5b, костный сиалопротеин – BSP) и маркеры синтеза костной ткани (остеокальцин, КЩФ, АКФ, ККФ), их преимущества и недостатки. Уровень этих маркеров повышается у большинства пациентов с остеопорозом и метастазами в кости, предполагая под собой потенциальную роль в ранней диагностике костных метастазов.

1. Kobayashi S., Takahashi H. E., Ito A., Saito N., Nawata M., Horiuchi H., Ohta H., Ito A., Iorio R., Yamamoto N., Takaoka K. Trabecular minimodeling in human iliac bone. Bone. 2003; 32 (2): 163–169.

2. Алексеев Б. Я., Нюшко К. М., Каприн А. Д. Патогенез, факторы прогноза и профилактика костных осложнений у больных кастрационно-резистентным метастатическим раком предстательной железы. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2013; 1 (4): 81–85.

3. Нюшко К. М., Калпинский А. С., Каприн А. Д. Профилактика развития осложнений у больных раком предстательной железы с метастазами в костях. Исследования и практика в медицине. 2015; 2 (3): 76–81.

4. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997; 80 Suppl: 1588–1594.

5. Lipton A. Pathophysiology of bone metastases: how this knowledge may lead to therapeutic intervention. J Support Oncol. 2004; 2 (3): 205–13.

6. Lipton A., Theriault R. L., Hortobagyi G. N., Simeone J., Knight R. D., Mellars K., Reitsma D. J., Heffernan M., Seaman J. J. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000; 88 (5): 1082–1090.

7. Abildgaard N., Brixen K., Kristensen J. E., Vejlgaard T., Charles P., Nielsen J. L. Assessment of bone involvement in patients with multiple myeloma using bone densitometry. Eur J Haematol. 1996; 57 (5): 370–376.

8. Володина Г. И., Вахитов В. И., Севастьянова Г. Д., Садыков М. Р. Отдаленные метастазы рака легких. Казанский медицинский журнал. 2001; 82 (6): 428–430.

9. Ахадов Т. А., Панов В. О., Айххофф У. Магнитно-резонансная томография спинного мозга и позвоночника. Москва, 2000.

10. Кармазановский Г. Г. Спиральная компьютерная томография: болюсное контрастное усиление. Москва: «Видар», 2005.

11. Корниенко В. Н., Пронин И. Н. Диагностическая нейрорадиология. Москва, 2006.

12. Карякина У. В. Методы лучевой диагностики и их эффективность при закрытой травме нижнешейного отдела позвоночника. Вестник рентгенологии и радиологии. 2006; 5: 48–53.

13. Стегачев С. К. Проскурина М. Ф., Юдин А. Л. Магнитно-резонансная томография — метод визуализации костного мозга. Материалы Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее». Санкт-Петербург, 2003.

14. Бажадуг О. Б., Тупицин Н. Н., Тюляндин С. А. Значение выявления микрометастазов в крови и костном мозге у больных раком молочной железы. Современная онкология. Актуальные вопросы клинической онкологии. 2004; 6 (4): 149–150.

15. Акберов Н. К., Ларюков А. В. Сцинтиграфия скелета в раннем выявлении метастазов рака легких. Казанский медицинский журнал. 2002; 83 (1): 31–32.

16. Lin W. Y., Lin C. P., Yeh S. J., Hsieh B. T., Tsai Z. T., Ting G, Yen T. C., Wang S. J., Knapp F. F. Jr, Stabin M. G. Rhenium188 hydroxyethylidene diphosphonate: a new generator-produced radiotherapeutic drug of potential value for the treatment of bone metastases. Eur J Nucl Med. 1997; 24 (6):590–595.

17. Давыдов Г. А. К вопросу о метастатическом поражении позвоночника. Материалы съезда Российского общества ядерной медицины «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики». Обнинск, 2000.

18. Хмелевский Е. В., Боженко В. К., Паньшин Г. А., Добренький М. Н., Большакова С. А. Факторы прогноза эффективно сти лучевой терапии метастатических поражений скелета. Российский онкологический журнал. 2006; 4: 16–19.

19. Roberts M., Hayward J. L. Bone scanning and farly breast cancer five-years follow-up. Lancet. 1983; 3 (8331): 997–998.

20. Demirkan B., Başkan Z., Alacacioğlu A., Görken I. B., Bekiş R., Ada E., Osma E., Alakavuklar M. False negative bone scintigraphy in a patient with primary breast cancer: a possible transient phenomenon of bisphosphonate (alendronate) treatment. Tumori. 2005; 91 (1): 77–80.

21. Ohno Y., Koyama H., Nogami M., Takenaka D., Yoshikawa T., Yoshimura M., Kotani Y., Nishimura Y., Higashino T., Sugimura K. Whole-body MR imaging vs. FDG-PET: comparison of accuracy of Mstage diagnosis for lung cancer patients. J Magn Reson Imaging. 2007; 26 (3): 498–509.

22. Schmidt GP., Haug A. R., Schoenberg S. O., Reiser M. F. Wholebody MRI and PET-CT in the management of cancer patients. Eur Radiol. 2006; 16 (6): 1216–1225.

23. Regelsberger J., Langer N., Fritzsche E., Westphal M. Intraoperative ultrasound of intra- and extramedullary tumour. Ultraschall Med. 2003; 24 (6): 399–403.

24. Зозуля Ю. А., Слынько Е. И. Спинальные сосудистые опухоли и мальформации. Киев: ООО «УВПК «ЕксОб», 2000.

25. Maurer F., Ambacher T, Volkmann R, Weller S. Pathologic fractures: diagnostic and therapeutic considerations and results of treatment. Langenbecks Arch Chir. 1995; 380 (4): 207–217.

26. Vinholes J., Coleman R., Eastell R. Effects of bone metastases on bone metabolism: implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatment. Cancer Treat Rev. 1996; 22: 289–331.

27. Woitge H. W., Pecherstorfer M., Li Y., Keck A. V., Horn E., Ziegler R., Seibel M. J. Novel serum markers of bone resorption: clinical assessment and comparison with established urinary indices. J Bone Miner Res. 1999;14 (5): 792–801.

28. Vinholes J. J. F., Purohit O. P., Abbey M. E., Eastell R., Coleman R. E. Relationships between biochemical and symptomatic response in a double-blind randomised trial of pamidronate for metastatic bone disease. Ann Oncol. 1997; 8: 1243–1250.

29. Miura H., Yamamoto I., Takada M., Kigami Y., Ohta T., Yuu I., Hamanaka Y., Matsushita R., Morita R. Diagnostic validity of bone metabolic markers for bone metastasis. Endocr J. 1997; 44 (5): 751–757.

30. Peacock M., Robertson W. G., Nordin B. E. Relation between serum and urinary calcium with particular reference to parathyroid activity. Lancet. 1969; 1: 384–386.

31. Coleman R. E., Whitaker K. B., Moss D. W., Mashiter G., Fogelman I., Rubens R. D. Biochemical prediction of response of bone metastases to treatment. Br J Cancer. 1988; 58: 205–210.

32. Campbell F. C., Blamey R. W., Woolfson A. M., Elston C. W., Hosking D. J. Calcium excretion (CaE) in metastatic breast cancer. Br J Surg. 1983; 70: 202–204.

33. Coleman R. E. Assessment of response to treatment. In: Rubens R. D., Fogelman I., eds. Bone metastases: diagnosis and treatment. London: Springer-Verlag, 1991.

34. Deacon A. C., Hulme P., Hesp R., Green J. R., Tellez M., Reeve J. Estimation of whole body bone resorption rate: a comparison of urinary total hydroxyproline excretion with two radioisotopic tracer methods in osteoporosis. Clin Chim Acta. 1987; 166: 297–306.

35. Gasser A., Celada A., Courvoisier B., Depierre D., Hulme.PM., Rinsler M., Williams D., Wootton R. The clinical measurement of urinary total hydroxyproline excretion. Clin Chim Acta. 1979; 95 (3): 487–491.

36. Mautalen C. A. Circadian rhythm of urinary total and free hydroxyproline excretion and its relation to creatinine excretion. J Lab Clin Med. 1970; 75: 11–18.

37. Robins S. P., Woitge H., Hesley R., Ju J., Seyedin S., Seibel M. J. Direct, enzyme-linked immunoassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone resorption. J Bone Miner Res. 1994; 9: 1643–1649.

38. Eastell R., Hampton L., Colwell A., et al. Urinary collagen crosslinks are highly correlated with radioisotopic measurements of bone resorption [abstract]. Osteoporosis. 1990; 2: 469–470.

39. Delmas P. D., Schlemmer A., Gineyts E., Riis B., Christiansen C. Urinary excretion of pyridinoline crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res. 1991; 6: 639–644.

40. Bonde M., Qvist P., Fledelius C., Riis B. J., Christiansen C. Immunoassay for quantifying type I collagen degradation products in urine evaluated. Clin Chem. 1994; 40: 2022–2025.

41. Hanson D. A., Weis M. A., Bollen A. M., Maslan S. L., Singer F. R., Eyre D. R. A specific immunoassay for monitoring human bone resorption: quantitation of type I collagen cross-linked N‑telopeptides in urine. J Bone Miner Res. 1992; 7: 1251–1258.

42. Vasikaran S., Eastell R., Bruyère O., Foldes A. J., Garnero P., Griesmacher A., McClung M., Morris H. A., Silverman S., Trenti T., Wahl D. A., Cooper C., Kanis J. A., for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group: Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011; 22: 391–420.

43. Bergmann P., Body J. J., Boonen S., Boutsen Y., Devogelaer J. P., Goemaere S., Kaufman J. M., Reginster J. Y., Gangji V., Members of the Advisory Board on Bone Markers. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian bone club. Int J Clin Pract. 2009; 63 (1): 19–26.

44. Bjarnason N. H., Henriksen E. E. G., Alexandersen P., Christgau S., Henriksen D. B., Christiansen C. Mechanism of circadian variation in bone resorption. Bone. 2002; 30 (1): 307–313.

45. Seibel M. J., Woitge H. W., Pecherstorfer M., Karmatschek M., Horn E., Ludwig H., Armbruster F. P., Ziegler R. Serum immunoreactive bone sialoprotein as a new marker of bone turnover in metabolic and malignant bone disease. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (9): 3289–4.

46. Garnero P. New biochemical markers of bone turnover. IBMS Bone KEy. 2008; 5 (3): 84–102.

47. Halleen J. M., Alatalo S. L., Janckila A. J., Woitge H. W., Seibel M. J., Väänänen H. K. Serum tartrate-resistant acid phosphatase is a specifi c and sensitive marker of bone resorption. Clin Chem. 2001; 47: 597–600.

48. Любимова Н. В., Пашков М. В., Тюляндин С. А., Гольдберг В. Е., Кушлинский Н. Е. Тартратрезистентная кислая фосфатаза — биохимический критерий костного метастазирования. Сибирский онкологический журнал. 2004; 4 (12): 23–5.

49. Chao T. Y., Ho C. L., Lee S. H., Chen M. M., Janckila A., Yam L. T. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b as a serum marker of bone metastasis in breast cancer patients. J Biomed Sci. 2004; 11: 511–6.

50. Gerdhem P., Ivaska K. K., Alatalo S. L., Halleen J. M., Hellman J., Isaksson A., Pettersson K., Vddndnen H. K., Еkesson K., Obrant K. J. Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fracture in elderly women. J Bone Miner Res. 2004; 19: 386–93.

51. Terpos E., Samarkos M., Meletis C., Apostolidou E., Tsironi M., Korovesis K, Mavrogianni D., Viniou N., Meletis J. Unusual association between increased bone resorption and presence of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria phenotype in multiple myeloma. Int J Hematol. 2003; 7: 344–8.

52. Blumsohn A., Hannon R. A., Eastell R. Apparent instability of osteocalcin in serum as measured with different commercially available immunoassays. Clin Chem. 1995; 41: 318–319.

53. Halleen J. M., Alatalo S. L., Suominen H., Cheng S., Janckila A. J., Väänänen H. K. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption. J Bone Miner Res. 2000; 15 (7): 1337–1345.

54. Rogers R. S., Dawson A. W., Wang Z., Thyfault J. P., Hinton P. S. Acute response of plasma markers of bone turnover to a single bout of resistance training or plyometrics. J Appl Physiol. 2011; 111: 1353–1360.

55. Brown J. P., Delmas P. D., Malaval L., Edouard C., Chapuy M. C., Meunier P. J. Serum bone Glaprotein: a specifi c marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. Lancet. 1984; 1: 1091–3.

56. Delmas P. D. Biochemical markers of bone turnover. Acta Orthop. 1995; 66: 176–82.

57. Taylor A. K., Linkhart S., Mohan S., Christenson R. A., Singer F. R., Baylink D. J. Multiple osteocalcin fragments in human urine and serum as detected by a midmolecule osteocalcin radioimmunoassay. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70 (2): 467–72.

58. Page A. E., Hayman A. R., Andersson L. M. B., Chambers T. J., Warburton M. J. Degradation of bone matrix proteins by osteoclast cathepsins. Int J Biochem. 1993; 25 (4): 545–50.

59. Денисов‑Никольский Ю. И., Миронов С. П., Омельяненко Н. П., Матвейчук И. А. Актуальные проблемы теоретической и клинической остеоартрологии. Мoсква: Типография «Новости»; 2005.

60. Stokes F. J., Ivanov P., Bailey L. M., Fraser W. D. The effects of sampling procedures and storage conditions on short-term stability of blood-based biochemical markers of bone metabolism. Clin Chem. 2011; 57 (1): 138–140.

61. Moss D. W. Diagnostic aspects of alkaline phosphatase and its isoenzymes. Clin Biochem. 1987; 20 (4): 225–30.

62. Hooper N. M. Glycosyl-phosphatidylinositol anchored membrane enzymes. Clin Chim Acta. 1997; 266 (1): 3–12.

63. Wennberg C., Hessle L., Lundberg P., Mauro S., Narisawa S., Lerner U. H., Millán J. L. Functional characterization of osteoblasts and osteoclasts from alkaline phosphatase knockout mice. J Bone Miner Res. 2000; 15 (10): 1879–88.

64. Dobnig H., Sipos A., Jiang Y., Fahrleitner-Pammer A., Ste-Marie L. G., Gallagher J. C., Pavo I., Wang J., Eriksen E. F. Early changes in biochemical markers of bone formation correlate with improvements in bone structure during teriparatide therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (7): 3970–7.

65. Fohr B., Dunstan C. R., Seibel M. J. Markers of bone remodeling in metastatic bone disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (11): 5059–75.

66. Wallach J. Interpretation of diagnosis tests. Boston: Little Brown and Co.; 1986.

67. Magnusson P., Degerblad M., Saaf M., Larsson L., Thoren M. Different responses of bone alkaline phosphatase isoforms during recombinant insulin-like growth factor-I (IGF-I) and during growth hormone therapy in adults with growth hormone deficiency. J Bone Miner Res. 1997; 12: 210–20.

68. Bettica P., Moro L. Biochemical markers of bone metabolism in the assessment ofosteoporosis. J Int Fed Clin Chem. 1995; 7 (1): 16–22.

69. Berruti A., Dogliotti L., Gorzegno G., Torta M., Tampellini M., Tucci M., Cerutti S., Frezet M. M., Stivanello M., Sacchetto G., Angeli A. Diff erential patterns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem. 1999; 45 (8): 1240–7.

70. Wymenga L. F., Groenier K., Schuurman J., Boomsma J. H., Elferink R. O., Mensink H. J. Pretreatment levels of urinary deoxypyridinoline as a potential marker in patients with prostate cancer with or without bone metastasis. Br J Urol. 2001; 88: 231–5.

71. Bramer J. A. M., Abudu A. A., Tillman R. M., Carter S. R., Sumathi V. P., Grimer RJ. Pre-and post-chemotherapy alkaline phosphatase levels as prognostic indicators in adults with localised osteosarcoma. Eur J Cancer. 2005; 41 (18): 2846–52.

72. Stokkel M. P., Linthorst M. F., Borm J. J., Taminiau A. H., Pauwels E. K. A reassessment of bone scintigraphy and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2002; 128 (7): 393–9.

73. Wang J., Pei F., Tu C., Zhang H., Qiu X. Serum bone turnover markers in patients with primary bone tumors. Oncology. 2007; 72: 338–42.

74. Lipton A., Demers L., Curley E., Chinchilli V., Gaydos L., Hortobagyi G., Theriault R., Clemens D., Costa L., Seaman J., Knight R. Markers of bone resorption in patients treated with pamidronate. Eur J Cancer. 1998; 34 (13): 2021–2026.

75. Souberbielle J. C., Cormier C., Kindermans C. Bone markers in clinical practice. Curr Opin Rheumatol. 1999; 11 (4): 312–319.

76. Ross P. D., Kress B. C., Parson R. E., Wasnich R. D., Armour K. A., Mizrahi I. A. Serum bone alkaline phosphatase and calcaneus bone density predict fractures: a prospective study. Osteoporos Int. 2000; 11 (1): 76–82.

77. Wheater G., Elshahaly M., Tuck S. P., Datta H. K., van Laar J. M. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J Trans Med. 2013, 11: 201.