Особенности содержания стероидных гормонов и их рецепторов в митохондриях аденокарциномы эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли и наличия сахарного диабета

Митохондрии играют ключевую роль в клеточном метаболизме, синтезе стероидных гормонов и регуляции окислительновосстановительного баланса. Роль митохондриального стероидогенеза в прогрессии аденокарциномы эндометрия (АЭ), особенно на фоне сахарного диабета 2-го типа (СД2), остается малоизученной.

Цель исследования. Определение концентраций стероидных гормонов и их рецепторов в митохондриальной фракции ткани АЭ степеней дифференцировки G1–G3 в сравнении с интактным эндометрием, а также оценка модифицирующего влияния СД2 на данные показатели.

Пациенты и методы. В митохондриях, выделенных из опухолевой ткани 92 больных АЭ (G1–G3) и морфологически нормального эндометрия (контроль) методом дифференциального центрифугирования, стандартными ИФА наборами определяли содержание гормонов: эстрадиола (Е2), эстриола (Е3), эстрона (Е1) и их рецепторов (REα, REβ), тестостерона (Т) и его рецептора (RA), прогестерона (Р4) и его рецептора (RP4), кортизола и холестерина. Статистическая обработка выполнена с использованием программы Statistica 10.

Результаты. В митохондриях АЭ G1–G2 уровень эстрадиола в 2 раза выше, чем в контроле, тогда как при G3 была повышена концентрация эстриола в среднем в 2 раза. В митохондриях всех опухолей был повышен уровень Т и кортизола в 1,6 раза и более чем в 2 раза соответственно. Содержание Р4 было повышено в митохондриях АЭ G1–G2 в 2,3–3,8 раза, но снижено в 4,3–5,9 раза, по сравнению с митохондриями контроля. В митохондриях всех опухолей были повышены RA и рецепторы эстрогенов, со снижением коэффициента REα/REβ в 1,7–3,6 раза, уровень RP4 повышен в митохондриях G1–G2 только при СД2, и при G3 независимо от СД2. При СД2 выявлено накопление холестерина в митохондриях всех опухолей.

Заключение. В митохондриях АЭ независимо от степени дифференцировки опухоли и СД2 повышены Т, кортизол и рецепторы половых гормонов, что отражает метаболическую перестройку органелл. При G1–G2 доминирует эстрадиол, при G3 – эстриол, что может влиять на агрессивность опухоли. СД2 ассоциирован с накоплением холестерина в митохондриях, что может объяснять более тяжелое течение АЭ у таких пациенток.

1. Zhu X, Péault B, Yan G, Sun H, Hu Y, Ding L. Stem Cells and Endometrial Regeneration: From Basic Research to Clinical Trial. Curr Stem Cell Res Ther. 2019;14(4):293–304. https://doi.org/10.2174/1574888x14666181205120110

2. Sidorkiewicz I, Jóźwik M, Niemira M, Krętowski A. Insulin Resistance and Endometrial Cancer: Emerging Role for microRNA. Cancers (Basel). 2020 Sep 8;12(9):2559. https://doi.org/10.3390/cancers12092559

3. Makker V, MacKay H, Ray-Coquard I, Levine DA, Westin SN, Aoki D, Oaknin A. Endometrial cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):88. https://doi.org/10.1038/s41572-021-00324-8

4. Ajayi AF, Oyovwi MO, Akano OP, Akanbi GB, Adisa FB. Molecular pathways in reproductive cancers: a focus on prostate and ovarian cancer. Cancer Cell Int. 2025 Feb 3;25(1):33. https://doi.org/10.1186/s12935-025-03658-5

5. Dai M, Zhu XL, Liu F, Xu QY, Ge QL, Jiang SH, Yang XM, Li J, Wang YH, Wu QK, Ai ZH, Teng YC, Zhang ZG. Cholesterol Synthetase DHCR24 Induced by Insulin Aggravates Cancer Invasion and Progesterone Resistance in Endometrial Carcinoma. Sci Rep. 2017 Jan 23;7:41404. https://doi.org/10.1038/srep41404

6. Mahapatra G, Gao Z, Bateman JR 3rd, Lockhart SN, Bergstrom J, Piloso JE, et al. Peripheral Blood Cells From Older Adults Exhibit Sex-Associated Differences in Mitochondrial Function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024 May 1;79(5):glae098. https://doi.org/10.1093/gerona/glae098

7. Klinge CM. Estrogenic control of mitochondrial function. Redox Biol. 2020 Apr;31:101435. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101435

8. Bordt EA, Smith CJ, Demarest TG, Bilbo SD, Kingsbury MA. Mitochondria, oxytocin, and vasopressin: unfolding the inflammatory protein response. Neurotox. Res. 2019;36(2), 239–256. https://doi.org/10.1007/s12640-018-9962-7

9. Buemann B, Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may have a therapeutical potential against cardiovascular disease possible pharmaceutical behavioural approaches. Med Hypotheses. 2020 May;138:109597. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109597

10. Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Willis CM, Manferrari G, Rogall R, Fernandez-Vizarra E, et al. Neural stem cells traffic functional mitochondria via extracellular vesicles. PLoS Biol. 2021 Apr 7;19(4):e3001166. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001166

11. Lynch S, Boyett JE, Smith MR, Giordano-Mooga S. Sex hormone regulation of proteins modulating mitochondrial metabolism, dynamics and inter-organellar cross talk in cardiovascular disease. Front Cell Dev Biol. 2020;8:610516. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.610516

12. Ashton TM, McKenna WG, Kunz-Schughart LA, Higgins GS. Oxidative phosphorylation as an emerging target in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2482–2490. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-17-3070

13. López-Lluch G. Mitochondrial activity and dynamics changes regarding metabolism in ageing and obesity. Mech. Ageing Dev. 2017;162:108–121. https://doi.org/10.1016/j.mad.2016.12.005

14. Musicco C, Cormio G, Pesce V, Loizzi V, Cicinelli E, Resta L, et al. Mitochondrial Dysfunctions in Type I Endometrial Carcinoma: Exploring Their Role in Oncogenesis and Tumor Progression. Int J Mol Sci. 2018 Jul 17;19(7):2076. https://doi.org/10.3390/ijms19072076

15. Сурикова Е. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Немашкалова Л. А., Нескубина И. В., и др. Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в миоме матки и в эндометриоидной аденокарциноме в зависимости от ее степени дифференцировки. Южно-Российский онкологический журнал. 2025;6(1):50–59. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2025-6-1-6

16. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;1-1.

17. Rottenberg H, Hoek JB. The mitochondrial permeability transition: Nexus of aging, disease and longevity. Cells. 2021 Jan 6;10(1):79. https://doi.org/10.3390/cells10010079

18. Tian X, Lou S, Shi R. From mitochondria to sarcopenia: role of 17β-estradiol and testosterone. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Apr 20;14:1156583. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1156583

19. Guo R, Shi L, Chen Y, Lin C, Yin W. Exploring the roles of ncRNAs in prostate cancer via the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Front Immunol. 2025 Mar 18;16:1525741. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1525741

20. Chen KL, Madak-Erdogan Z. Estrogens and female liver health. Steroids. 2018;133:38–43. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2017.10.015

21. Klinge CM, Clark BJ, Prough RA. Dehydroepiandrosterone research: past, current, and future. Vitam. Horm. 2018;108:1–28. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2018.02.002

22. Damacena de Angelis C, Endoni BT, Nuno D, Lamping K, Ledolter J, Koval OM, Grumbach IM. Sex-specific differences in endothelial function are driven by divergent mitochondrial Ca(2+) handling. J Am Heart Assoc. 2022 Jul 5;11(13):e023912. https://doi.org/10.1161/jaha.121.023912

23. Bajpai P, Koc E, Sonpavde G, Singh R, Singh KK. Mitochondrial localization, import, and mitochondrial function of the androgen receptor. J Biol Chem. 2019 Apr 19;294(16):6621-6634. https://doi.org/10.1074/jbc.ra118.006727

24. Dai Q, Provost MP, Raburn DJ, Price TM. Progesterone Increases Mitochondria Membrane Potential in Non-human Primate Oocytes and Embryos. Reprod Sci. 2020 May;27(5):1206-1214. https://doi.org/10.1007/s43032-019-00132-2

25. Hussein S, Khanna P, Yunus N, Gatza ML. Nuclear Receptor-Mediated Metabolic Reprogramming and the Impact on HR+ Breast Cancer. Cancers. 2021;13:4808. https://doi.org/10.3390/cancers13194808

26. Lin X, Zheng J, Cai X, Liu L, Jiang S, Liu Q, Sun Y. Glycometabolism and lipid metabolism related genes predict the prognosis of endometrial carcinoma and their effects on tumor cells. BMC Cancer. 2024 May 8;24(1):571. https://doi.org/10.1186/s12885-024-12327-1

27. Solsona-Vilarrasa E, Fucho R, Torres S, Nuñez S, Nuño-Lámbarri N, Enrich C, et al. Cholesterol enrichment in liver mitochondria impairs oxidative phosphorylation and disrupts the assembly of respiratory supercomplexes. Redox Biol. 2019 Jun;24:101214. https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101214

28. Martinez F, Olvera-Sanchez S, Esparza-Perusquia M, Gomez-Chang E, Flores-Herrera O. Multiple functions of syncytiotrophoblast mitochondria. Steroids. 2015 Nov;103:11-22. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2015.09.006

29. Glover HL, Schreiner A, Dewson G, Tait SWG. Mitochondria and cell death. Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1434–1446. https://doi.org/10.1038/s41556-024-01429-4

30. Кит О. И., Франциянц Е. М., Ильченко С. А., Бандовкина В. А., Нескубина И. В., Шихлярова А. И., и др. Содержание апоптоз-индуцирующего фактора (AIF) в митохондриях клеток опухоли у больных колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал. 2025;6(2):14–21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2025-6-2-2